多肽縮合劑1-羥基-1,2,3-苯并三嗪-4(3h)-酮及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種多肽縮合劑1-羥基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮及其制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案要點(diǎn)為：一種多肽縮合劑1-羥基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮，結(jié)構(gòu)式為：。本發(fā)明還公開(kāi)了該多肽縮合劑1-羥基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮的制備方法。本發(fā)明具有原料易得，路線(xiàn)簡(jiǎn)單，副反應(yīng)少和總產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】多肽縮合劑1 -羥基-1 ’ 2, 3-苯并三嗪-4 (3H)-酮及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及氨基酸多肽【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種多肽縮合劑1-羥基-1，2，3-苯并三嗪-4 (3H)-酮及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]多肽是涉及生物體內(nèi)各種細(xì)胞功能的生物活性物質(zhì)，自從生物化學(xué)家用人工合成方法合成多肽40多年以來(lái)，伴隨著分子生物學(xué)、生物化學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，多肽的研究取得了驚人的、劃時(shí)代的進(jìn)展。人們發(fā)現(xiàn)存在于生物體的多肽已有數(shù)萬(wàn)種，同時(shí)幾乎所有細(xì)胞都受多肽調(diào)節(jié)，它涉及激素、神經(jīng)、細(xì)胞生長(zhǎng)和生殖等各個(gè)領(lǐng)域。今后的一段時(shí)間內(nèi)，人類(lèi)對(duì)多肽的研究和應(yīng)用將出現(xiàn)一個(gè)輝煌的時(shí)期。因此尋找一條更高效、簡(jiǎn)便的合成多肽的方法也變得尤為迫切。目前多肽合成中，主要采用羧基活化法來(lái)完成接肽反應(yīng)，最早使用的是將氨基酸活化為酰氯、疊氮、對(duì)稱(chēng)酸酐以及混合酸酐的方法，但是由于這些條件下，存在氨基酸消旋、反應(yīng)試劑危險(xiǎn)和制備過(guò)程復(fù)雜等缺點(diǎn)，逐漸被后來(lái)的縮合試劑法取代。
[0003]多肽縮合劑按照其結(jié)構(gòu)可分為二亞胺型、磷正離子型和脲正離子型。N，N’ - 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)是于1955年開(kāi)發(fā)出來(lái)的第一個(gè)碳二亞胺型縮合劑(J.Am.Chem.Soc.，1955，77: 1067.)，至今，DCC仍是多肽合成中最常用的縮合劑之一，但反應(yīng)生成的N，N’-二環(huán)己基脲(DCU)在大多數(shù)有機(jī)溶劑中溶解度很小，有時(shí)會(huì)混在產(chǎn)物中而很難除盡。將碳二亞胺固載在高聚物上所得的縮合劑使反應(yīng)的后處理更為簡(jiǎn)單，例如，樹(shù)脂固載的EDC(P-EDC)。這類(lèi)縮合劑由于價(jià)格相對(duì)較便宜，適用于多肽的大規(guī)模制備。但在進(jìn)行片段縮合時(shí)，往往會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)物有較大程度的消旋。1966年，E.Wiinsch和F.Dress發(fā)現(xiàn)在DCC縮合反應(yīng)中，加入羥基琥珀酰亞胺(HOSu) (Chem.Ber.，1966，99: 110.)，大大提高了多肽產(chǎn)率，抑制了消旋和重排反應(yīng)。因此，在此基礎(chǔ)上，人們進(jìn)一步嘗試并發(fā)展了一系列N-羥基衍生物，其中，1-羥基苯駢三`氮唑(HOBt)和3-羥基-1，2，3-苯并三嗪-4 (3H)-酮(HOOBt)較常用，HOOBt因其成本低廉和副產(chǎn)物少，成為理想的多肽縮合劑。
[0004]但是目前使用的HOOBt合成(CN1978436A)涉及鄰氨基苯甲酸甲酯、亞硝酸鈉、輕胺等有毒有害物質(zhì)及重氮化反應(yīng)，而且具有反應(yīng)周期長(zhǎng)、操作程序繁瑣等缺點(diǎn)。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005]本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題是提供了一種多肽縮合劑1-羥基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)_ 酮。
[0006]本發(fā)明解決的另一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供了一種操作簡(jiǎn)單、易于控制且產(chǎn)率較高的多肽縮合劑1-羥基-1，2，3-苯并三嗪-4 (3H)-酮的制備方法。
[0007]本發(fā)明的技術(shù)方案為:多肽縮合劑1-羥基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)_酮，其特征在于所述的多肽縮合劑1-羥基_1，2，3-苯并三嗪-4(3H)_酮的結(jié)構(gòu)式為:
【權(quán)利要求】
1.多肽縮合劑1-羥基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)_酮，其特征在于所述的多肽縮合劑1-羥基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)_酮的結(jié)構(gòu)式為:
2.—種權(quán)利要求1所述的多肽縮合劑1-羥基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)_酮的制備方法，其特征在于分步合成法是先由鄰硝基苯甲酸甲酯與肼類(lèi)化合物合成鄰硝基苯甲酰肼，分離出的鄰硝基苯甲酰肼在堿存在下發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)生成1-羥基-1，2，3-苯并三嗪-4 (3H)-酮，具體包括以下步驟:(I)依次在反應(yīng)容器中加入溶劑、鄰硝基苯甲酸甲酯和肼類(lèi)化合物，回流條件下反應(yīng)5-30min生成鄰硝基苯甲酰肼，分離出鄰硝基苯甲酰肼；(2)依次在反應(yīng)容器中加入溶劑、步驟(1)制得的鄰硝基苯甲酰肼和堿，回流條件下反應(yīng)4-8h，制得多肽縮合劑1-羥基-1，2，3-苯并三嗪-4 (3H)-酮，所述的溶劑為甲苯、四氫呋喃、環(huán)己烷、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或叔丁醇，所述的肼類(lèi)化合物為水合肼、硫酸肼或鹽酸肼，所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鉀或碳酸鈉。
3.—種權(quán)利要求1所述的多肽縮合劑1-羥基-1，2，3-苯并三嗪-4 (3H)-酮的制備方法，其特征在于一鍋法是將鄰硝基苯甲酸甲酯、肼類(lèi)化合物和堿在溶劑中反應(yīng)生成1-羥基-1，2，3-苯并三嗪-4 (3H)-酮，具體合成步驟如下:在反應(yīng)容器中依次加入溶劑、鄰硝基苯甲酸甲酯、肼類(lèi)化合物和堿，回流條件下反應(yīng)4-8h，制得多肽縮合劑1-羥基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)_酮，所述的溶劑為甲苯、四氫呋喃、環(huán)己烷、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或叔丁醇，所述的肼類(lèi)化合物為水合肼、硫酸肼或鹽酸肼，所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鉀或碳酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的多肽縮合劑1-羥基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮的制備方法，其特征在于:所述的1_羥基_1，2，3-苯并二嗪-4 (3H)-酮的制備過(guò)程中各物料的物質(zhì)的量之比為η (鄰硝基苯甲酸甲酯):η (肼類(lèi)化合物):η (堿)=1:1-1.2:0.1-0.3。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的多肽縮合劑1-羥基-1，2，3-苯并三嗪-4(3Η)-酮的制備方法，其特征在于:所述的1-羥基-1，2，3-苯并三嗪-4 (3Η)-酮的制備過(guò)程中的主要反應(yīng)方程式為:
【文檔編號(hào)】C07D253/08GK103864705SQ201410107425
【公開(kāi)日】2014年6月18日 申請(qǐng)日期:2014年3月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月21日
【發(fā)明者】姜玉欽, 何興, 張瑋瑋, 李幸娟, 過(guò)治軍, 任保齊, 胡志國(guó), 徐桂清, 李偉 申請(qǐng)人:河南師范大學(xué)