(5s,6r)氯唑西林青霉噻唑酸鹽及其制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發明提供一種(5S,6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽及其制備方法和應用，先向原料藥氯唑西林中加入堿性溶液對氯唑西林進行堿破壞，其中氯唑西林與堿性溶液中溶質的摩爾比為1:(1～10)；再加入酸溶液，直至調節其pH值為6～10.2，然后進行反應，再將反應得到的溶液冷凍干燥，得到(5S,6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽。該方法制備工藝簡便易行，操作簡單，反應條件溫和，設備要求低，原料廉價易得，成本低廉，收率高，產品純度高，是一種經濟高效的制備(5S,6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽的方法，且制得的(5S,6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽能夠在檢測抗生素氯唑西林方面應用。
【專利說明】(5S, 6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001]本發明屬于藥物雜質制備領域,具體涉及(5S, 6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002]氯唑西林(又稱為鄰氯青霉素，cloxacillin)是一種耐酸耐酶的異噁唑類半合成青霉抗生素，是6 —氨基青霉烷酸出-APA)的衍生物，它的抗酸抗青霉素酶的能力明顯優于其他類抗生素，在生物體內不會被青霉素酶破壞。對于那些青霉素G治療不敏感的患者，氯唑西林鈉發揮著重要作用。其殺菌活性較強，作用機制主要是通過抑制細胞壁的復制合成來達到療效。氯唑西林更因其價格低廉、使用方便、抗菌作用明顯而被廣泛用于治療奶牛乳腺炎及其他疾病，但由于對該抗生素的不合理使用和奶樣收集的不當，致使該抗生素在動物源食品中的殘留現象嚴重。
[0003]然而氯唑西林對堿不穩定，在較低濃度的堿性條件下可以發生降解，不僅使藥效降低，抗菌活性減弱，有時甚至引起嚴重的過敏反應。但現有的檢測方法無法對氯唑西林青霉噻唑酸等雜質進行檢測，這主要是由于缺乏氯唑西林青霉噻唑酸對照品以及現有制備方法不成熟。這更加助長了畜牧業等行業中氯唑西林的濫用，也嚴重威脅了動物源性食品行業的長期發展，也給人類的身體健康帶來了危害，如破壞人體腸道菌群平衡和增強細菌的耐藥性。目前關于氯唑西林青霉噻唑酸檢測所需的對照品，主要是參考青霉噻唑酸或苯唑西林噻唑酸的制備，但所得產物雜質含量高，對成品質量影響大，不利于應用。因此對氯唑西林降解產物氯唑西林青霉噻唑酸的制備及檢測也是當前的科研關注焦點之一。
【發明內容】
[0004]本發明的目的在于提供一種(5S，6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽及其制備方法和應用，該方法操作簡單，收率高，所得產品純度高，且制得的(5S，6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽能夠在檢測抗生素氯唑西林方面應用。
[0005]為了達到上述目的，本發明采用的技術方案為:
[0006](5S, 6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽，其化學結構式為:
[0007]
【權利要求】
1.(5S，6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽，其特征在于，其化學結構式為:
2.(5S，6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: O向反應容器中加入原料藥氯唑西林，再加入堿性溶液對氯唑西林進行堿破壞，得到氯唑西林青霉噻唑酸鹽中間體；其中氯唑西林與堿性溶液中溶質的摩爾比為1: (I~10); 2)向氯唑西林青霉噻唑酸鹽中間體中加入酸溶液，直至調節其pH值為6~10.2，然后進行反應，再將反應得到的溶液冷凍干燥，得到(5S，6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽。
3.根據權利要求2所述的(5S，6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽的制備方法，其特征在于:所述的堿性溶液的濃度為0.02~2.0mol/L，其中堿性溶液的溶質為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或磷酸鈉，溶劑為水、無水乙醇或水與無水乙醇的混合液。
4.根據權利要求2或3所述的(5S，6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽的制備方法，其特征在于:所述的步驟I)中對氯唑西林進行堿破壞是在恒溫攪拌條件下進行的，其中恒溫攪拌的溫度為20~60°C，轉速為400~600r/min，攪拌時間為5~90min。
5.根據權利要求2或3所述的(5S，6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽的制備方法，其特征在于:所述的酸溶液為鹽酸溶液、硫酸溶液、硝酸溶液、磷酸溶液中的一種或幾種的混合溶液。
6.根據權利要求5所述的(5S，6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽的制備方法，其特征在于:所述的酸溶液的濃度為0.01~1.0mol/L。
7.根據權利要求2或3所述的(5S，6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽的制備方法，其特征在于:所述的步驟2)中的反應是在4~60°C的恒溫下進行的，反應時間為24~56h。
8.根據權利要求2或3所述的(5S，6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽的制備方法，其特征在于:所述的冷凍干燥的具體操作是先在_80°C~_70°C冰箱中冷凍12~24h，然后轉移至冷凍干燥機中，在0.90~1.0lMPa的真空度和_80°C~_70°C的溫度下冷凍干燥12~16h。
9.如權利要求1所述的(5S，6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽在檢測抗生素氯唑西林方面的應用。
10.如權利要求9所述的應用，其特征在于，在檢測抗生素氯唑西林的過程中，將(5S, 6R)氯唑西林青霉噻唑酸鹽作為雜質氯唑西林青霉噻唑酸的對照品進行檢測。
【文檔編號】C07D417/12GK103896936SQ201410105329
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2014年3月20日 優先權日:2014年3月20日
【發明者】傅強, 孫敏, 杜康麗, 杜瑋, 蔡剛, 常春 申請人:西安交通大學