含苯并呋喃雜環的α-氨基膦酸酯衍生物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發明公開了一種抗植物病毒作用的化合物——含苯并呋喃雜環的α-氨基膦酸酯類衍生物的制備方法和生物活性，是由下列通式表示的化合物及其制備方法。本發明介紹了以各種苯并噻唑胺和苯并呋喃甲醛為起始原料，以甲苯為溶劑，以冰醋酸為催化劑，第一步在回流條件下合成含有苯并呋喃基團的亞胺，再將該亞胺與不同亞磷酸酯加入到甲苯溶劑中，經加熱回流得到含苯并呋喃雜環的α-氨基膦酸酯類衍生物。本發明化合物b、f、g和i對煙草花葉病毒(TMV)病具有較高的治療活性；化合物a、b、o和p對煙草花葉病毒具有較高的鈍化活性；化合物f、i和j對煙草花葉病毒具有較高的保護活性。因此，該類含苯并呋喃雜環的α-氨基膦酸酯類衍生物表現出較高抗植物病毒活性。
【專利說明】含苯并呋喃雜環的α-氨基膦酸酯衍生物及其制備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發明具有抗植物病毒作用的藥物含有苯并呋喃雜環的a -氨基膦酸酯衍生物及其制備方法。
【背景技術】
[0002]氨基膦酸酯類化合物因其新穎的作用機理，對環境友好等特點，近幾年來成為國內外農藥和醫藥研究的熱點之一。[0003]在合成方面，由醛、胺和亞磷酸酯三組分合成a -氨基膦酸酯的方法可分為兩種:一種是采用亞胺加成法，即先使醛和胺反應生成亞胺，再和亞磷酸酯反應得到目標產物:2013 年，Peiwei Zhang 等(Peiwei Zhang, Chenghao Tang, Zhiwei Chen, Bo Wang, XiangWang,Linhong Jin,Song Yang,Deyu Hu*, Design, Synthesis, and Antiviral Activityof a -Aminophosphonates Bearing a Benzothiophene moiety)報道了以苯并噻吩_3_ 甲醛與4位或6位取代的2-氨基苯并噻唑在干燥甲苯溶劑中，冰醋酸為催化劑條件下反應8-24h，重結晶得到亞胺，將亞胺溶解在干燥二甲苯中，然后加入亞磷酸酯，并在回流條件下反應，薄層層析得到目標化合物。另外一種方法是由醛、胺和亞磷酸酯三組分進行“一鍋法”反應直接得到目標產物:2005年，胡德禹等(胡德禹，宋寶安*，張國平，楊松，何偉，吳揚蘭，洪艷平，金林紅，劉剛.超聲輻射下0，O，- 二正丁基- a -(4-三氟甲基苯胺基)-2-氟苯基膦酸酯的合成與晶體結構，有機化學，2005，25，854-858)采用BF3.Et2O催化和45 kHz超聲輻射下，亞磷酸二正丁酯與鄰氟苯甲醛、對三氟甲基苯胺在78~80 V，無溶劑條件下進行類Mannich反應，0.5 h即可以較高收率獲得目標化合物氨基膦酸酯。
[0004]在抗植物病毒活性方面:1997年，戴慶等(戴慶，陳茹玉*.對甲苯磺酰基氨基膦酸及其單酯的合成及活性研究，高等學校化學學報，1997，18，1992-1994)以乙酰氯為溶劑，烷氧基二氯化磷、芳醛和對甲苯磺酰胺發生類Mannich反應，再經水解得到了對甲苯磺酰基氨基膦酸及其單酯。并且采用半葉枯斑法對所合成的該類化合物進行抗煙草花葉病毒(TMV)生物活性測試，生物活性測試結果表明，其中部分化合物在藥劑濃度為500 //g/mL時，對煙草花葉病毒(TMV)的抑制率分別達50%和53%，藥效優于對照藥商品化藥劑NS-83。2003年，宋寶安等(宋寶安，蔣木庚，吳揚蘭，何湘瓊，楊松，金林紅，劉剛，胡德禹.N-對三氟甲基苯基-a-氨基膦酸酯的合成、晶體結構及生物活性，有機化學，2003，23，967-972)采用取代苯甲醛、4-三氟甲基苯胺、亞磷酸酯為原料，“一鍋法”合成了含氟〃-氨基膦酸酯類化合物。對所合成的化合物進行了抗煙草花葉病毒(TMV)田間生物測試，結果表明，該類化合物具有較好的抑制TMV活性，其中化合物(二乙酯(4-氟苯基)((4-三氟甲基)苯基)氨基)甲基)膦酸酯在0.0005%濃度下對TMV防效達到了 67.3%。2006 年，徐應淑等(Yingshu Xu, Kai Yan, Baoan Song*, Gangfang Xu, SongYang, Wei Xue, Deyu Hu, Ping Lu, Guiping Ouyang, Linhong Jin, Zhuo Chen.Synthesisand Antiviral Bioactivities of a -Aminophosphonates Containing AlkoxyethylMoieties.Molecules, 2006, 11，666-676)以取代芳胺或取代苯并噻唑胺，取代苯甲醛和亞磷酸烷氧酯為原料，在微波促進下一鍋法合成了 12個氨基膦酸酯類化合物。生物活性測試結果表明，在濃度為500 u g/mL時，該類化合物都具有一定的抗煙草花葉病毒(TMV)活性，其中化合物二(2-甲氧乙基)(苯基((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)甲基)膦酸酯在500 //g/mL濃度下對TMV治療活性達到了 56.5%。2008年龍寧等(NING LONG,XUE-JIAN CAI, BAO-AN SONG, * SONG YANG, ZHUO CHEN, PINAKI S.BHADURY, DE-YU HU,LIN-HONG JIN, AND WEI XUE.Synthesis and Antiviral Activities of CyanoacrylateDerivatives Containing an a -Aminophosphonate Moiety.J.Agric.Food Chem.2008，56，5242 - 5246)報道了由3，3- 二硫甲基2-氰基丙烯酸酯(酰胺)和σ -氨基膦酸酯在乙醇為溶劑下加熱回流得到系列含氨基膦酸酯類氰基丙烯酸酯(酰胺)類衍生物，并經抗煙草花葉病毒活性測試發現化合物3-甲硫基-3-( 二正丁氧基膦酰基-1-苯基-甲氨基)-2_氰基丙烯酸甲酯具有很好的抗煙草花葉病毒治療活性(在500 //g/mL濃度下為60.2%，對照藥劑寧南霉素為55.8%)。
[0005]在殺菌活性方面:2006年，孫鳳梅等(孫鳳梅，石德清，田嬝嬝，譚效松.2-氧代-2-[l-(3-吡啶甲基氨基)-1’ -芳基]甲基-4-芳基-5，5-二甲基-1，3，2-二氧磷雜環己烷的合成與生物活性，高等學校化學學報，2006，27，2092-2096)采用活性基團拼接原理，用吡啶胺，芳醛和環狀的亞磷酸酯為原料合成了含吡啶基的氨基環狀膦酸酯類化合物，采用平皿法，以藥液質量濃度為5.0X 10_5 g/mL對棉花枯萎{Fusariimoxysporiutn){Rhizoctonia、黃瓜灰霉{Botrytis cinereapers)轟赤霉{Gibberella zeae)、蘋果輪紋 iDothiorella gregaria)、棉花炭疽(Colletotrichumgossip H )等6種菌進行了殺菌效果測試，當在藥劑質量濃度為5.0X 10_5 g /mL時，所有化合物對水稻紋枯(Rgizoctonia solani)菌的抑制活性均在80%以上,對蘋果輪紋(Dothiorella gregaria )菌的抑菌活性均可達到70%以上,而對其它4種菌的活性略差，在30%~90%之間。2008年，李建平等(李建平，劉銳杰，侯瑛，劉萍.水楊醛氨基酸席夫堿類〃-氨基膦酸酯的合成及生物活性，應用化學，2008，25，1243-1245)利用氨基酸的鉀鹽與水楊醛設計合成了水楊醛氨基酸席夫堿鉀鹽，再與亞磷酸二乙酯反應，合成了一系列新型水溶性的〃-氨基膦酸酯類化合物。生物活性測試結果表明，在藥劑濃度為Ig/L時,活性最好的化合物可完全抑制葡萄球菌的生長。2009年，Hong Yan-Ping等(HongYan-Ping; ShangGuan Xin-Cheng; Xu Ming-Sheng.Synthesis, Crystal Structure andBiological Activities of N-(4-Cyanopyrazole-3-yl)-0.-(3, 5-difluorophenyl)-(? 0~diisopropyl-σ -amino phosphonate.Chin.J.Struct.Chem., 2009, 28, 730-734)以3，5-二氟苯甲醛和氨基吡唑為原料，經過兩步法合成了含吡唑的氨基膦酸酯化合物。并采用菌絲生長速率法，對合成的該類化合物進行離體殺菌活性篩選，生物活性測試表明，在濃度為200 μ g/mL時，化合物二異丙基(((4-氰基-1H-吡唑-3-基)氨基)(3，5- 二氟苯基)甲基)膦酸酯對小麥赤霉病菌和馬鈴薯白絹病菌的抑制率分別為47.7%和61.8%。
[0006]在除草活性方面:2006年，孫鳳梅等(孫鳳梅,石德清，田嬝嬝，譚效松.2-氧代-2-[l-(3-吡啶甲基氨基)-1’ -芳基]甲基-4-芳基-5，5-二甲基-1，3，2-二氧磷雜環己烷的合成與生物活性，高等學校化學學報，2006，27，2092-2096)采用活性基團拼接原理，用吡啶胺，芳醛和環狀的亞磷酸酯為原料合成了含吡啶基的〃-氨基環狀膦酸酯類化合物，采用離體平皿法，以藥液質量濃度為1.0X 10_4 g /mL和1.0X10_5 g /mL對雙子葉植物油菜{oil rape)和單子葉植物稗草(Barnyard grass)進行了除草活性測試，除草活性測試結果表明，在藥劑質量濃度為l.0XlO—4 g/mL時，所有化合物對雙子葉植物油菜和單子葉植物稗草根抑制率都在86%以上，而對莖抑制則略弱，其中化合物4-(4-氯苯基)-2-((2，4_ 二氯苯基)((吡啶-3-亞甲基)氨基)甲基)-5，5_ 二甲基-1，3- 二氧-2-膦-環己烷對油菜、稗草的根和莖的抑制率都為100% ;當藥液質量濃度降為1.0X10_5 g/mL時，對油菜和稗草根莖的抑制率都明顯降低。2006年，孫鳳梅等(孫鳳梅，石德清.2-氧代_2_[ (2-氯-5-吡唳甲氨基)(芳基)甲基]-4-芳基-5，5-二甲基-1，3，2-二氧膦雜環己烷的合成及其生物活性研究，有機化學，2006，26，1398-1402)通過類Mannich反應“一鍋法”合成了 10個未見文獻報道的含吡啶基的環狀〃-氨基膦酸酯，并測定了該系列化合物的殺蟲、殺菌和除草活性，測試結果表明，所測化合物的殺蟲活性和殺菌活性均不太好，但所有化合物在藥液濃度為1.0X 10_4 g/mL時都具有較好的除草活性。
[0007]α-氨基膦酸酯類化合物由于碳氮單鍵兩端取代基的變化范圍大、合成路線簡單等特點，其合成一般由含活性亞甲基的化合物經縮合反應得中間體后再與相應的亞磷酸酯作用得到。該類化合物因其獨特的結構和新穎的作用機制，在農用除草劑、殺菌劑和抗病毒劑的研究應用日趨廣泛。近來研究者課題組在工作中發現大部分〃-氨基膦酸酯類化合物具有抗煙草花葉病(TMV)、黃瓜花葉病毒、水稻條紋病、南方水稻黑條矮縮病的生物活性。
[0008]
【發明內容】
本發明目的，在于設計合成了一系列結構新穎的含苯并呋喃雜環的氨基膦酸酯類衍生物,既含有苯并呋喃雜環成分，也含有亞磷酸酯的成分；并進行了合成方法和抗植物病毒活性的新農藥創制研究。
[0009]本發明一種α-氨基膦酸酯類衍生物，是該類化合物含有苯并呋喃雜環，并由下列通式表示:
【權利要求】
1.一種a -氨基膦酸酯類衍生物，其特征是該類化合物含有苯并呋喃雜環，并由下列通式表示:1i r2O^o
2.根據權利要求1所述的一種a-氨基膦酸酯類衍生物，其特征是部分合成的化合物如下: a.0, O c 二甲基-σ - (6-氯苯并噻唑_2_基)氨基_2_苯并呋喃甲基膦酸酯； b.0，O c 二乙基-σ - (6-氯苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯； c.0，O 二正丙基- a -(6-氯苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯； d.0，O 二正丁基- a -(6-氯苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯； e.0，O 二苯基-σ -(6-氯苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯； f.0,0 c 二甲基-o'-(6-甲基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯； g.0, O c 二乙基- σ - (6-甲基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯； h.0, O 二苯基-σ -(6-甲基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯； 1.0, O t 二甲基-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯； j.0，O 二乙基-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯； k.0, O 二苯基-σ -(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯； 1.0,0 c 二甲基-o'-(4-甲基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯； m.0，O c 二乙基-σ - (4-甲基苯并噻唑_2_基)氨基_2_苯并呋喃甲基膦酸酯； η.0，O c 二苯基-σ -(4-甲基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯； ο.0, O c 二甲基-σ-(苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯； P.0，O 二乙基-σ -(苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯； q.0，O 二苯基-σ -(苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯。
3.按照權利要求1所述的一種α-氨基膦酸酯類衍生物的制備方法，其特征是:以各種苯并噻唑胺、苯并呋喃甲醛、亞磷酸酯為原料，以甲苯溶劑，以冰醋酸為催化劑，經下列兩步合成而成，合成路線如下:
4.根據權利要求3所述的一種α-氨基膦酸酯類衍生物的制備方法，其特征是按下列步驟合成: 第一步:含苯并呋喃雜環亞胺的制備 將苯并呋喃醛與苯并噻唑胺加入到25 mL的三口瓶中，室溫攪拌5分鐘； 在此過程中，醛與胺大部分溶解，反應體系變為棕色渾濁液，隨后，將冰醋酸投入此反應體系中，反應體系中固體溶解，在109 °C下回流12小時，薄層層析法跟蹤反應，原料幾乎反應完全，停止加熱，恢復至室溫，脫溶后用無水乙醇重結晶即可得到黃色固體產物含苯并呋喃雜環亞胺，摩爾比為，苯并呋喃醛:苯并噻唑胺:冰醋酸=1:1:5 ;反應溫度:109 0C ；反應時間:l-12h ； 本步驟適用于所有上述含苯并呋喃雜環亞胺的合成； 第二步:a -氨基膦酸酯類化合物的合成 將含苯并呋喃雜環的亞胺加入到25 mL的三口瓶中，并加入一定量的干燥甲苯緩慢加熱將其溶解，待亞胺溶解完全后加入亞磷酸酯，于109 °C下回流反應8小時，反應用薄層層析法TLC跟蹤，待亞胺反應完全后，脫溶，用柱層析法(乙酸乙酯:石油醚=1:1/1:6)得到最終的目標產物含苯并呋喃雜環的氨基膦酸酯類化合物；反應溫度:109 V ;反應時間:0.5-9 h ;摩爾比為，亞胺:亞磷酸酯=1:2。
5.按照權利要求1或2所述的一種α-氨基膦酸酯類衍生物的應用，其特征在于制備抗植物病毒和殺菌的藥物或藥劑。
6.根據權利要求5所述的一種α-氨基膦酸酯類衍生物的應用，其特征是所指植物病毒為黃瓜花葉病毒、煙草花葉病毒或南方水稻黑條矮縮病。
【文檔編號】C07F9/6558GK103833789SQ201410098546
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2014年3月18日 優先權日:2014年3月18日
【發明者】胡德禹, 湯承浩, 張國平, 薛偉, 宋寶安, 金林紅, 賀嗚, 陳卓, 李向陽 申請人:貴州大學