阿普司特的制備方法
【專利摘要】本發明揭示了一種阿普司特(Apremilast，I)的制備方法，其制備步驟包括：(R)-1-(α-氨基芐基)-2-萘酚(II)與3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(III)縮合生成(1R，3S)-1-苯基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-萘[1，2-e][1，3]噁嗪(IV)，中間體(IV)與二甲基砜單鋰鹽發生開環加成反應生成N-[(2S)-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基)]-(1R)-(α-氨基芐基)-2-萘酚(V)，中間體(V)經過氫化還原反應制得(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺(中間體B)，中間體B與3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐(中間體A)縮合制得阿普司特(I)。該制備方法原料易得，工藝簡潔，經濟環保，適合工業化生產。
【專利說明】阿普司特的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備【技術領域】，特別涉及一種阿普司特的制備方法。
【背景技術】
[0002]Apremilast是美國生物制藥公司(Celgene Corporation)開發的磷酸二酯酶(PDE-4)抑制劑類新型小分子口服藥，因該化合物還不具有標準的中文譯名，故本 申請人:在此將其音譯為“阿普司特”。臨床試驗表明，該化合物通過調節胞內促炎與抗炎因子作用網絡而發揮作用，對銀屑病關節炎具有明顯的治療作用，有望成為治療中至重度斑塊型銀屑病有效而安全的選擇，也為銀屑病關節炎的長期處治提供了額外選擇。
[0003]阿普司特(Apremilast)的化學名為:⑶_2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯
基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基異吲哚啉-1，3- 二酮，其結構式為:
[0004]
【權利要求】
1.一種阿普司特(I)的制備方法，
2.如權利要求1所述阿普司特的制備方法，其特征在于:(R)-1-(α-氨基芐基)-2_萘酚(II)與3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(III)的投料摩爾比為1:0.5-1.5。
3.如權利要求1所述阿普司特的制備方法，其特征在于:縮合反應的堿催化劑為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺或二異丙基乙胺。
4.如權利要求1所述阿普司特的制備方法，其特征在于:縮合反應的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環、二氯甲烷或1，2_ 二氯乙烷。
5.如權利要求1所述阿普司特的制備方法，其特征在于:開環加成反應的原料(IR, 3S) -1-苯基-3- (3-乙氧基~4~甲氧基苯基)-2, 3- _-氫-1H-蔡[I, 2-e] [1,3]噁嚷(IV )和二甲基砜單鋰鹽的投料摩爾比為1:1-2。
6.如權利要求1所述阿普司特的制備方法，其特征在于:開環加成反應的溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚或二氧六環。
7.如權利要求1所述阿普司特(I)的制備方法，其特征在于:開環加成反應的溫度0-60。。。
8.如權利要求1所述阿普司特(I)的制備方法，其特征在于:氫化還原反應的催化劑為IE炭或氫氧化IE炭，其用量為原料N_[ (2S) - (1- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲橫酸基乙基)]-(lR)-(a-氨基芐基)-2-萘酚(V)重量的1-10%。
【文檔編號】C07D209/48GK103864670SQ201410098483
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2014年3月17日 優先權日:2014年3月17日
【發明者】許學農 申請人:蘇州明銳醫藥科技有限公司, 許學農