氘代三唑侖及其制備方法

氘代三唑侖及其制備方法
【專利摘要】本發明公開氘代三唑侖及其制備方法，氘代三唑侖的制備方法，包括如下步驟：（1）將8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮雜卓加入到二甲基亞砜或N,N-二甲基甲酰胺中混合，攪拌；（2）加入碳酸銫或碳酸鉀作為催化劑，并加入氘代氯仿，加熱至40攝氏度以上，攪拌；（3）分離得氘代三唑侖。本發明制備方法簡短，操作簡便，成本低廉，易純化。將市售非氘代三唑侖在非氘代溶劑氛圍內，用少量氘代試劑做氘源，較短時間內獲得氘代三唑侖，通過簡單柱層析純化后得到純品。依據本發明制備的氘代三唑侖標準品純度高，化學性質穩定；可方便用于分析用標準品的配制。本發明制備方法可用于生產分析檢測三唑侖時使用的氘代內標物。
【專利說明】氘代三唑侖及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及化學分析檢測領域，具體涉及一種氘代三唑侖標準品及其制備方法。【背景技術】
[0002]三唑侖為苯二氮卓類中樞神經抑制藥，可引起中樞神經系統不同部位的抑制，隨著用量的加大，臨床表現可自輕度的鎮靜到催眠甚至昏迷。近年來，因該類藥物引發的投毒、自殺、誤服等刑事案件時有發生。這就要求公安司法鑒定部門對涉及該類藥物的檢材樣本進行檢測。而確保檢測方法準確、可靠的手段是在檢測時添加內標物，氘代物則是最佳內標物，由于其用途為非民用，帶有特殊性，為此，在我國對于此類標準品的研究和生產相對較少，而這類標準品在分析檢測中又是必需而不可或缺的，長期以來，我國所用氘代內標物均是依賴進口，由于其價格極其昂貴，嚴重限制了該類標準品的在國內的廣泛使用。
[0003]文獻報道方法選用易吸水變質的氘代氫氧化鈉和昂貴的氘代甲醇作為氘源和反應介質來制備氘代物，甚至選擇叔丁醇鉀極強的有機堿，該方法具有條件苛刻，成本較貴，操作繁瑣等缺點。

【發明內容】

[0004]本發明目的是提供一種用作內標物的氘代三唑侖標準品及其制備方法，一方面提供一種可供分析檢測用的內標物標準品；另一方面發展了一種簡便低成本的氘代三唑侖制備方法。
[0005]本發明所采用的技術方案為:氘代三唑侖，如式(I )所示化合物:
【權利要求】
1.氘代三唑侖，其特征在于，如式(I)所示化合物:
2.氘代三唑侖的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)將8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三氮唑并[4，3_a][1,4]苯并二氮雜卓加入到二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺中，混合，攪拌； (2)加入碳酸銫或碳酸鉀作為催化劑，并加入氘代氯仿，加熱至40攝氏度以上，攪拌； (3)分離得如下式所示氘代三唑侖:
3.根據權利要求2所述的氘代三唑侖的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中:每加入171mg的8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基_4H_[1，2，4]三氮唑并[4，3_a] [1，4]苯并二氮雜卓時，二甲基亞砜或N, N-二甲基甲酰胺的加入量為5mL-20mL。
4.根據權利要求2所述的氘代三唑侖的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中:每加入171mg的8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基_4H_[1，2，4]三氮唑并[4，3_a] [1，4]苯并二氮雜卓時，碳酸銫或碳酸鉀的加入量為69mg-652mg,氣代氯仿的加入量為0.5mL_3mL。
5.根據權利要求2所述的氘代三唑侖的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中加熱到60-160攝氏度。
6.根據權利要求2所述的氘代三唑侖的制備方法，其特征在于，在步驟(3)中:首先對步驟(2)中得到的混合物進行萃取，萃取劑為甲苯、苯、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇、叔丁基甲基醚或正丁醇和叔丁基甲基醚的混合物，然后除去萃取劑，最后柱層析純化。
7.根據權利要求6所述的氘代三唑侖的制備方法，其特征在于，柱層析的固定相為200-300目的硅膠或300-400目的中性氧化鋁，流動相為二氯甲烷和甲醇的混合物或三氯甲烷和甲醇的混合物，三氯甲烷與甲醇二者的體積之比的比值大于等于6且小于等于8.5，二氯甲烷與甲醇二者的體積之比的比值大于等于10。
8.根據權利要求2-7任一所述的氘代三唑侖的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (I)在帶回流冷凝管的IOO mL三口燒瓶中，放入攪拌子，采用磁力攪拌，然后向三口燒瓶內加入858mg的8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基_4H_[1，2，4]三氮唑并[4，3_a] [1,4]苯并二氮雜卓，再加40mL 二甲基亞砜，室溫攪拌17分鐘使其充分溶解；(2 )再向三口燒瓶內加入粉末碳酸銫1630mg和氘代氯仿5毫升，此時將三口燒瓶用氮氣置換三次，以除去三口燒瓶內空氣和水分，此后三口燒瓶放置于油浴內，升溫到160攝氏度，攪拌反應0.5-1小時，關閉油浴； (3)將反應燒瓶放置于室溫下冷卻，待冷卻到室溫后向三口燒瓶內加入水100毫升，此時將三口燒瓶內混合液轉移到500mL分液漏斗中，并向該分液漏斗加正丁醇和叔丁基甲基醚的混合物IOOmL作為萃取劑，充分震蕩搖勻后，靜置分層，分出有機層后，水層繼續用IOOmL萃取劑搖勻震蕩萃取，如此反復萃取3次，將三次得到的有機相合并，用無水硫酸鈉干燥，干燥2小時后過濾，除去硫酸鈉固體，濾液在旋轉蒸發儀上減壓蒸發除去溶劑，得到粘稠狀淡黃色固體，室溫放置2小時后成為粉末狀淡黃色固體，該粉末狀淡黃色固體柱層析進一步純化，分離中性氧化鋁為300-400目，流動相為三氯甲烷和甲醇的混合物，三氯甲烷和甲醇二者的體積之 比的比值為6~8.5。
【文檔編號】C07D487/04GK103880847SQ201410095082
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2014年3月14日 優先權日:2014年3月14日
【發明者】杜鴻雁, 董穎, 欒玉靜, 張蕾萍, 王瑞花, 常靖, 于忠山, 何毅, 王芳琳, 王炯, 張云峰, 侯小平, 崔冠峰 申請人:公安部物證鑒定中心