齊墩果酸-嘧啶類綴合物及其制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種齊墩果酸-嘧啶類綴合物及其制備方法，以及上述齊墩果酸-嘧啶類綴合物在制藥領域中的應用。 申請人:發(fā)現(xiàn)上述的齊墩果酸-嘧啶類綴合物具有的抗腫瘤活性大大高于其母體齊墩果酸，為研制新的抗腫瘤藥物提供了先導化合物。所述的綴合物具有如下通式(III)所示的結(jié)構(gòu)：
【專利說明】齊墩果酸-嘧啶類綴合物及其制備方法和應用
[0001]本申請是“齊墩果酸-嘧啶類綴合物及其制備方法和應用”的分案申請，原申請的申請日為:2012年3月31日，申請?zhí)枮?201210092658.0，發(fā)明名稱為:齊墩果酸-嘧啶類綴合物及其制備方法和應用。
【技術領域】
[0002]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術領域】，具體涉及一種齊墩果酸-嘧啶類綴合物及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0003]腫瘤尤其是惡性腫瘤仍然是對人類生命健康危害極大的疾病。國際癌癥研究機構(gòu)(IARC)根據(jù)全球癌癥發(fā)病信息數(shù)據(jù)庫指出，癌癥發(fā)病正在從發(fā)達國家向發(fā)展中國家擴散，各類腫瘤疾病導致的死亡是僅次于心血管疾病的第二大死因。近幾年來，腫瘤化療取得了相當大的進步，腫瘤患者的生存時間明顯延長，特別是對白血病，惡性淋巴瘤等的治療有了突破性進展，但對危害人類生命健康最嚴重的、占惡性腫瘤90%以上的實體瘤的治療還未能達到滿意的效果，為此我國醫(yī)藥學領域的專家正在不斷地研究新藥和尋找新途徑。
[0004]齊墩果酸是一種齊墩果烷型五環(huán)三萜類化合物，廣泛分布于自然界，并具有護肝、解肝毒、抗腫瘤、抗HIV、降血糖、降血脂等多種生物活性(孫宏斌，五環(huán)三萜類天然產(chǎn)物的研究進展，藥物化學進展，2006,4:253-279)。齊墩果酸能顯著降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶的活性，保護肝谷胱甘肽的排空，減輕肝細胞的變性及降低炎癥反應(Jeong,H.G.1nhibition of cytochrome P4502EIexpress ion by oleanolicacid:hepatoprotective effects against carbon tetrachloride-1nduced hepaticinjury.Toxicol Lett，1999，105 (3): 215-222)。齊墩果酸在具有保肝護肝活性的同時具有良好的廣譜抗腫瘤活性，能作用于腫瘤發(fā)生的不同階段，包括抑制腫瘤的形成、阻礙腫瘤誘發(fā)和誘導腫瘤細胞分化`以及有效地抑制腫瘤新生血管生成，阻止腫瘤細胞的侵害和轉(zhuǎn)移(Ovesna, Z.，Vachalkova, A.et al.Pentacyclic triterpenoic acids:Newchemoprotective compounds.Neoplasma, 2004, 51 (5): 327-333);雖然齊壤果酸能作用于腫瘤發(fā)生的不同階段，但其抗腫瘤活性相對較弱(黃敏珊，黃煒，吳其年等.齊墩果酸誘導人乳腺癌細胞凋亡及與細胞內(nèi)Ca2+水平的研究，中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2004，14 (16):58_60)。
[0005]嘧啶類化合物在生命活動中是一類很重要的物質(zhì)，廣泛存在于自然界中，如生命所需的核酸中最常見的5種含氮堿性組分中就有3種含嘧啶結(jié)構(gòu)(尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶)，維生素BI中也含有嘧啶環(huán)。因此，嘧啶環(huán)作為新藥分子設計和合成的基本砌塊早已引起人們的關注(白素貞，婁新華，尹桂玲.嘧啶化合物的應用研究進展，山西化工，2009，29(1):17-19)，基于嘧啶類衍生物抗代謝的作用點各異，交叉耐藥性相對較少，此類化合物主要用于抗腫瘤藥物的研究(王衛(wèi)東.5-氟尿嘧啶類抗癌藥物的分子修飾研究進展，藥學進展，2008，32(12):536-542)。目前，對天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進行修飾和改造來增強藥物活性的課題引起了藥物化學工作者的廣泛關注，將嘧啶類小分子作為新藥分子設計和合成的基本砌塊已成為抗腫瘤藥物研究的重要途徑。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006]本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種新的齊墩果酸-嘧啶類綴合物及其制備方法，以及上述齊墩果酸-嘧啶類綴合物在制藥領域中的應用。
[0007]為解決上述技術問題，本發(fā)明采用以下技術方案:
[0008]具有下述通式(I)、(II)或(III)所示結(jié)構(gòu)的齊墩果酸-嘧啶類綴合物或其藥學上可接受的鹽或酯:
[0009]
【權利要求】
1.具有下述通式(III)所示結(jié)構(gòu)的齊墩果酸-嘧啶類綴合物或其藥學上可接受的鹽或酯:
2.根據(jù)權利要求1所述的齊墩果酸-嘧啶類綴合物，其特征在于: 所述R2為甲基、乙基、丙基、丁基、戍烷基、己烷基、庚烷基、十一烷基或十五烷基。
3.根據(jù)權利要求1所述的齊墩果酸-嘧啶類綴合物，其特征在于: 所述通式(III)化合物為: 3 β -乙酰氧基-齊墩果烷-12-烯-28-羧酸尿嘧啶酰胺； 3 β -丙酰氧基-齊墩果烷-12-烯-28-羧酸尿嘧啶酰胺； 3 β - 丁酰氧基-齊墩果烷-12-烯-28-羧酸尿嘧啶酰胺； 3 β -戊酰氧基-齊墩果烷-12-烯-28-羧酸尿嘧啶酰胺； 3 β -己酰氧基-齊墩果烷-12-烯-28-羧酸尿嘧啶酰胺； 3 β -庚酰氧基-齊墩果烷-12-烯-28-羧酸尿嘧啶酰胺； 3 β -辛酰氧基-齊墩果烷-12-烯-28-羧酸尿嘧啶酰胺； 3 β -十二酰氧基-齊墩果烷-12-烯-28-羧酸尿嘧啶酰胺；或 3 β -棕櫚酰氧基-齊墩果烷-12-烯-28-羧酸尿嘧啶酰胺。
4.權利要求1所述的齊墩果酸-嘧啶類綴合物的制備方法，其特征在于:包括以下步驟: 1)制備氧?；R墩果酸衍生物； 2)按1:3~20的摩爾比稱取氧酰基齊墩果酸衍生物和酰鹵化試劑，攪拌反應0.5~72h，減壓旋除溶劑，得到氧?；R墩果酸酰氯化合物； 3)所得氧酰基齊墩果酸酰氯化合物用有機溶劑溶解，然后加入相當于氧?；R墩果酸衍生物摩爾量2~8倍的尿嘧啶和5~35倍的堿，再不加入或加入相當于氧?；R墩果酸衍生物摩爾量0.1~0.5倍的催化劑，于氮氣保護下反應0.5~72h，減壓旋除溶劑，殘余物用二氯甲烷溶解，洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮，所得殘留物上硅膠柱層析，以由體積比為5~1:1的石油醚和乙酸乙酯組成的混合溶劑洗脫，洗脫液蒸干溶劑，得到通式(Ill)中所示的齊墩果酸-尿嘧啶綴合物。
5.根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征在于:在步驟2)中，所述的酰鹵化試劑為二氯亞砜或草酰氯，所述氧酰基齊墩果酸衍生物與二氯亞砜或草酰氯的摩爾比為1:10~20。
6.據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征在于:在步驟I)中，所述氧?；R墩果酸衍生物的制備方法為:將齊墩果酸、堿和酯化試劑置于有機溶劑中，加入或不加入催化劑反應0.5~24h，減壓旋除溶劑，殘余物用稀鹽酸溶解，再用乙酸乙酯萃取I~3次，合并有機層，洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮，所得殘留物用由體積比為5~6:4~5的乙醇和石油醚組成的混合溶劑重結(jié)晶，即得；或者將殘留物上硅膠柱層析，以由體積比為10~20:1的石油醚和乙酸乙酯組成的混合溶劑洗脫，洗脫液蒸干溶劑，即得。
7.據(jù)權利要求4或6所述的制備方法，其特征在于:所述的催化劑為4-二甲氨基吡啶。
8.權利要求1所述的齊墩果酸-嘧啶類綴合物在制備預防或治療抗腫瘤藥物中的應 用。
【文檔編號】C07J63/00GK103864880SQ201410094110
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2012年3月31日 優(yōu)先權日:2012年3月31日
【發(fā)明者】程克光, 梁宏, 蘇春華, 陳振鋒, 王恒山, 莫偉彬 申請人:廣西師范大學