4-(乙酰基氨基)-2-羥基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯的合成方法
【專利摘要】一種4-(乙酰基氨基)-2-羥基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯的合成方法。該方法先將4-(乙酰基氨基)-2-羥基-3-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯加入到醚類溶劑中，然后加入鋨酸鉀的水溶液，最后加入氧化劑高碘酸鹽的水溶液，室溫條件下反應，產品不溶于溶劑，抽濾，即可得到4-(乙酰基氨基)-2-羥基-3-(2-醛劑乙基)苯甲酸甲酯粗品。4-(乙酰基氨基)-2-羥基-3-(2-醛劑乙基)苯甲酸甲酯粗品只需要水進行打漿純化即可。本工藝較以前的工藝有很大的提高；1）幾乎沒有有機和無機的廢棄溶劑；2）粗產品在反應后直接離心即可得到；3）純化只需要少量水打漿用以除掉粗品中的無機鹽，因此本發明的工藝更易于工業化生產，由于催化劑的重復使用，大大降低了生產成本。
【專利說明】4-(乙酰基氨基)-2-羥基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯
的合成方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥【技術領域】，特別是涉及一種4-(乙酰基氨基)-2-羥基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯的合成方法。
【背景技術】
[0002]普卡必利(prucalopride)是一種選擇性5-HT4受體激動劑，其單琥拍酸鹽臨床用于治療輕瀉藥不能緩解的女性便秘，商品名為Resolor。4_(乙酰基氨基)_2_羥基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯則是合成普卡必利的重要中間體。
[0003]Chem.Pharm.Bull46 (I)，42-52 (1998)報道了該中間體的制備方法，藥學與臨床研究2011 (4) 306-307中報道了該中間體制備的優化方法:
[0004]
【權利要求】
1.一種4-(乙酰基氨基)-2-羥基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于:所述的合成方法包括按順序進行下列步驟: 1)以4-(乙酰基氨基)-2-羥基-3-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯作為原料，以水和醚類作為混合溶劑，以水合鋨酸鹽或鋨酸鹽作為催化劑，以高碘酸鹽作為氧化劑，在室溫下反應4-5小時，產品不溶于溶劑，然后直接抽濾，得到4-(乙酰基氨基)-2-羥基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯粗品； 2)將4-(乙酰基氨基)-2-羥基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯粗品用純化溶劑在室溫下打漿純化，去除無機鹽即可得到4-(乙酰基氨基)-2-羥基-3-(2-羰基乙基)苯甲酸甲酯純品，用HPLC面積歸一法檢測的純度達95%以上。
2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述的步驟I)中的醚類選自甲基叔丁基醚、乙醚、異丙醚和四氫呋喃中的至少一種。
3.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述的步驟I)中的水合鋨酸鹽或鋨酸鹽選自鋨酸鉀、二水合鋨酸鉀或一水合鋨酸鉀，水合鋨酸鉀或鋨酸鉀與4-(乙酰基氨基)-2-羥基-3-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯的重量比為1:50~500。
4.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述的步驟I)中的反應溫度為O~60。。。
5.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述的步驟I)中的高碘酸鹽與4-(乙酰基氨基)-2-羥基-3-( 2-烯丙基)苯甲酸甲酯的重量比為0.85~3.4:1。
6.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述的步驟2)中的純化溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、異丙醚和甲基叔丁基醚中的至少一種。
【文檔編號】C07C231/12GK103804211SQ201410089946
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2014年3月12日 優先權日:2014年3月12日
【發明者】宋洪海, 陳偉, 黃海平, 李友峰, 林松 申請人:天津市煒杰科技有限公司