(s)-2-芐氧基-3-戊酮的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種(S)-2-芐氧基-3-戊酮的制備方法，步驟：(1)以L-乳酸甲酯或L-乳酸乙酯為原料，在催化劑的作用下，與N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽合成簡稱為化合物A的(S)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺；(2)對化合物A進行芐基保護，得到簡稱化合物B的(S)-2-芐氧基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺；(3)通過乙基格式試劑對化合物B進行乙基加成反應，得到(S)-2-芐氧基-3-戊酮。本發明的制備方法相對于現有技術原料便宜易得，反應易控制，操作簡單，產品單一，收率高，低成本，環保無污染，適合工業化生產。產品ee值大于99％，可用于泊沙康唑的合成。
【專利說明】(S) -2-韋氧基-3-戊酮的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及制備治療侵入式真菌感染新型藥物泊沙康唑的中間體(S)-2-芐氧基-3-成酮的制備方法。
【背景技術】
[0002]泊沙康唑(化學名:4-[4-[4-[4-[[(3R5R)-5-(2，4-二氟苯基)-5-(1，24 三唑-1-基甲基)氧雜成環-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S，3S)-2-羥基戍_3_基]_124_三唑-3-麗，Posaconazole),具有式I結構:
[0003]
【權利要求】
1.(S)-2-芐氧基-3-戊酮的制備方法，其特征是包括如下步驟: (1)以L-乳酸甲酯或L-乳酸乙酯為原料，在催化劑的作用下，與N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽合成(S)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺，所述(S)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺簡稱為化合物A ; (2)對化合物A進行芐基保護，得到(S)-2-芐氧基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺，所述(S)-2-芐氧基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺簡稱化合物B ； (3)通過乙基格式試劑對化合物B進行乙基加成反應，得到(S)-2-芐氧基-3-戊酮。
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征是所述步驟(1)為:將N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽溶于有機溶劑，在-80°C~35°C，加入催化劑，室溫下攪拌10min-60min，調節溫度到-80°C~35°C，加入L-乳酸甲酯的有機溶劑溶液或L-乳酸乙酯的有機溶劑溶液，攪拌，TLC跟蹤至L-乳酸甲酯或L-乳酸乙酯反應完畢，加入稀鹽酸或飽和氯化銨淬滅反應，調pH到6-7，有機溶劑萃取，干燥濃縮，得到粗產物(S)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺，所述(S)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺簡稱為化合物A ;所述N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽、L-乳酸甲酯或L-乳酸乙酯與催化劑的摩爾比為(I~15): I: (I~15)。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征是所述步驟(2)為:控制-80~30°C向反應釜中依次加入粗的化合物A，苯甲基溴或苯甲基氯、有機溶劑，并加入三乙基芐基氯化銨作催化劑，攪拌，TLC監測直到化合物A反應完全，控制溫度0_35°C，滴加氫氧化鈉水溶液，使PH達到6-7，反應10-30h，有機溶劑萃取，濃縮，得到(S) -2-芐氧基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺，所述(S) -2-芐氧基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺簡稱化合物B ;所述粗的化合物A、苯甲基溴或苯甲基氯、三乙基芐基氯化銨的摩爾比為1.0: (0.5~5.0): (0.005~I)。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征是所述步驟(3)為:往反應釜中加入化合物B和有機溶劑，調節溫度至-80~0°C，加入乙基格式試劑，所述乙基格式試劑為乙基溴化鎂或乙基氯化鎂，控溫為-10~10°C，TLC監測化合物B反應完全，滴加氯化銨水溶液直到溶液澄消，控制溫度0-30°C，有機溶劑萃取，合并有機相，濃縮，得到粗的(S) -2-芐氧基-3-戊酮；所述化合物B與乙基氯化鎂或乙基溴化鎂的摩爾比1.0: (0.5~3.0)。
5.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征是所述催化劑為ZnCl2、A1C13、FeCl3>AlMe3、CeCl3, SnCl4, MnCl2、三氯乙腈或三苯基膦。
6.權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽、L-乳酸甲酯或L-乳酸乙酯與催化劑的摩爾比為5: I: (I~5)。
7.權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述粗的化合物A、苯甲基溴或苯甲基氯、三乙基芐基氯化銨的摩爾比為1.0: (1.8~2.0): (0.05~0.1)。
8.權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述化合物B與乙基氯化鎂或乙基溴化鎂的摩爾比為1.0: (1.2~2.0)。
9.根據權利要求2、3或4所述的制備方法，其特征在于所述有機溶劑為乙醚、甲叔醚、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、甲基四氫呋喃或甲苯。
10.根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于所述有機溶劑為二氯甲烷。
【文檔編號】C07C49/255GK103819321SQ201410083122
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2014年3月7日 優先權日:2014年3月7日
【發明者】張宇, 陸麗, 師翀, 師建強 申請人:天津凱美威生物醫藥科技有限公司