用于制備羥基酪醇的方法
【專利摘要】本發明涉及用于制備羥基酪醇的方法，其中將以下通式（1）的化合物與式以下（2）的鋁化合物反應，其中X是CH2OH或CH2OM（M=Li、Na、K、Mg、Ca），R1和R2是相同的或不同的并且是具有1至8個碳原子的烷基基團、芐基基團、烷基-或鹵素-取代的芐基基團或芳烷基團，AlR7R8R9（2），其中R7、R8和R9是相同的或不同的并且是H或具有1至8個碳原子的烷基基團，并且然后加入一定量的羥基羧酸的含水溶液以形成pH<3的透明均勻的酸性溶液，借助于有機溶劑從含水的透明均勻的酸性溶液中萃取羥基酪醇并且去除有機溶劑。
【專利說明】用于制備羥基酪醇的方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種用于制備羥基酪醇(3，4- 二羥基苯乙醇)的方法。
【背景技術】
[0002]羥基酪醇是一種有效的抗氧化劑并且近幾年由于其對健康的積極效果而引起了極大的興趣。羥基酪醇是地中海飲食的活性成分。歐洲食品安全署(EFSA)已經驗證橄欖中的多酚具有積極的健康宣示，推薦每日至少5mg的羥基酪醇劑量。已經描述了羥基酪醇的抗炎作用。此外，有研究表明羥基酪醇在體外對呼吸道和胃腸道的病原體具有抗菌性，如，抗某些弧菌屬、沙門氏菌屬、葡萄球菌屬中的一些菌株并且所使用的劑量可以與抗生素(例如，氨芐青霉素)的劑量競爭。此外，該物質的屬性是神經保護和抗增殖以及促凋亡作用。這些性質使羥基酪醇成為非常有趣以及大量研究的物質，其被用于藥物、食品增補劑、功能性食品以及化妝品中。
[0003]迄今為止在市場上可獲得的羥基酪醇大部分產自橄欖樹、橄欖葉或在橄欖油的生產過程中產生的廢水并且以提取物的形式提供。羥基酪醇在這些產品中的比例在大多數情況下是非常小的。其實例是具有低于12%的羥基酪醇含量的HIDR0X?，或0ΡΕΧΤΑΝ?，其包含約4.5%的羥基酪醇。
[0004]除了從橄欖樹中分離天然的羥基酪醇，描述了合成制備該物質的很多方法。例如，W02008/107109描述了借助于催化劑(如鈀/碳)通過還原4_(氯乙酰基)_1，2- 二羥基苯(4-(氯乙酰基)兒茶酚)的制備方法。然而，制備的起始化合物4-(氯乙酰基)兒茶酚需要高溫以及長的反應時間。
[0005]W02007/009590A1 描述了一種通過 3，4- 二羥基扁桃酸(3，4-dihydroxymandelicacid)制備羥基酪醇的方法，其通過金屬催化劑(如鈀/碳)氫化得到3，4-二羥苯乙酸。接著，發生還原至羥基酪醇。根據該實施例，所獲得的羥基酪醇具有在67.9%和93.8%之間的純度。除了一個實施例之外，(該實施例描述具有98%的純度的產物，沒有說明通過再結晶獲得的純度)，從3，4- 二羥基扁桃酸酯、甲基3，4- 二羥苯乙酸酯獲得的前體被描述為具有在51.2%至83.5之間的純度的產物。
[0006]KR2007038702A的摘要描述通過苯乙烯氧化物衍生物的合成。在貴金屬催化劑(如活性碳上的鈀)的存在下，起始物質被氫化。由于誘變性或致癌性最用，環氧化物是無法接受的，意味著在成品中的痕量對于在食品行業(sector )中使用是有問題的。
[0007]在特定氫化反應中，羥基酪醇的酯或酸類似物減少。不利地，出于這個目的需要貴金屬催化劑或毒性催化劑，如鎳。
[0008] W02008/110908A1描述了從對羥苯基乙醇(酪醇，tyrosol)開始的方法。在方法中，首先借助于不同的試劑的方式保護羥乙基，并且然后使用碘苯甲酸的衍生物將第二個羥基插入于羥基乙基受保護的對羥苯基乙醇衍生物中的芳香環中。起始材料對羥苯基乙醇和氧化劑兩者是非常昂貴的化合物。由于很多進料物質的原因，反應是復雜的。沒有與由不同方法所獲得的羥基酪醇的純度有關的細節。[0009]W02009/153374描述了從黃樟油精開始的制備方法。在反應中所用的黃樟油精和HMPT兩者是致癌物，意味著該方法由于可能的雜質而不合適生產食品增補劑。
[0010]W02012/003625描述了在低溫下通過臭氧分解丁子香酚并隨后還原所得到的產物來制備羥基酪醇。然后借助于路易斯酸和硫醇進行去甲基化。低溫臭氧分解是昂貴的反應步驟，其中不能排除二級反應，如酚基的氧化。借助于極其惡臭的物質(如硫醇)的去甲基化使得制備的產物難以用做食品增補劑，而且這是不容易的。兩個反應步驟明顯會產生污染產物，其被描述為紅油。
[0011]W02012/006783A1描述了從低成本焦兒茶酹(pyrocatechol,鄰苯二酹)開始來制備羥基酪醇，在保護酚基后，焦兒茶酚被鹵化。然后鹵化的受保護的焦兒茶酚與鎂反應以產生相應的格林尼亞(Grignard)化合物，將其與環氧乙烷起反應以將羥乙基引入芳香環。接著反過來借助于乙硫醇(乙基硫醇) 氯化鋁或借助于？(1/(:和氏的芐醚的加氫進行去甲基化。
[0012]對于所有三個所描述的方法，對于每個三階段都存在相當的純化復雜度。此外，伴隨相當過量的環氧乙烷發生乙氧基化；因此可能形成低聚的乙二醇單元。取決于保護基團，在存在已描述的問題下，通過路易斯酸和乙硫醇或通過加氫進行去甲基化。在三個所描述的方法中羥基酪醇的產率是32%至70%。所獲得的產物是黃油到紅油，其暗示存在相當多的雜質。由于痕量的致癌性環氧乙烷，潛在的雜質對于在食品增補劑行業中應用是有問題的。
[0013]CN102344344的摘要描述了這樣一種方法，其中借助于醇類中的鈉在一個步驟中還原3，4- 二烷氧基苯乙酸烷基酯(烷基C1-C5和芐基)并且去甲基。該方法的優點是一鍋化反應，盡管知道借助于醇類中的鈉斷裂芳香基乙醚與形成相當多的副產物是相關聯的，因為芳香基乙醚在氧和芳香環之間也出現了斷裂。在實施例中，產率是至多50%。在所有的實施例中，需要通過柱色譜純化。
[0014]CN101891595的摘要描述了一種用于制備羥基酪醇的非常復雜的四步的方法，其中純化復雜度和雜質都是未知的。
[0015]由G.Schill 等人，Chem.Ber.113，3697-3705，1980 描述了借助于二異丁基氫化鋁還原斷裂2, 2- 二烷基-1, 3苯并二噁茂(2，2-dialkyl-l, 3-benzod1xole)衍生物的;。對于兒茶酚乙縮醛的斷裂，以摩爾比使用了超過13倍量的二異丁基氫化鋁。
[0016]A.Gambacorta, D.Tofani, A.Migl1rini ;Molecules2007, 12, 1762-1770 描述了從
甲基3，4- 二羥苯基乙酸開始的三步的羥基酪醇合成。該方法復雜并且甲基3，4- 二羥苯基乙酸不是標準的商業物質，并且根據該參考文獻，其本身在多步方法中制備。
【發明內容】
[0017]本發明的目的是提供一種使得可以容易地并且高純度地制備羥基酪醇的有效和低成本的方法。
[0018]該目的是通過一種方法實現的，其中，以下通式(I)的化合物與以下式(2)的鋁化
合物反應
[0019]
【權利要求】
1.一種用于制備羥基酪醇的方法，其中，將以下通式(I)的化合物與以下式(2)的鋁化合物反應
2.根據權利要求1所述的方法，其中，所述通式(I)的所述化合物選自以下組:2-(3, 4_二烷氧基)苯基乙醇、2_(3，4-甲二氧基苯基)乙醇、2_(2，2-二烷基苯并[1，3]-二氧雜環戊烯-5-基)乙醇、2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-基)乙醇、以及上述醇類的鹽。
3.根據權利要求1所述的方法，其中，所述通式(2)的所述化合物選自以下組:二異丁基龜!化招、二異丁基招。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的方法，其中，所述式(I)的化合物和所述式(2)的化合物以所述式(I)的化合物:所述式(2)的化合物的1:3至1:6的摩爾比來使用。
5.根據權利要求1至3中任一項所述的方法，其中，所述式(I)的化合物和所述式(2)的化合物以所述式(I)的化合物:所述式(2)的化合物的1:3至1:4的摩爾比來使用。
6.根據權利要求1至3中任一項所述的方法，其中，基于1013hPa的壓力在I至25小時的時間段內，在O°C和200°C之間的溫度進行所述反應。
7.根據權利要求1至3中任一項所述的方法，其中，所述通式(I)的化合物與所述通式(2)的鋁化合物在有機溶劑中進行所述反應。
8.根據權利要求7所述的方法，其中，所述溶劑選自以下組:甲苯、二甲苯、乙苯、二乙苯、1，3, 5-三甲基苯、丙苯、異丙苯、丁基苯、環烷基苯和部分氫化的萘。
9.根據權利要求1至3中任一項所述的方法，其中，羥基羧酸選自組:檸檬酸、酒石酸、蘋果酸和乳酸。
10.根據權利要求1至3中任一項所述的方法，其中，用于萃取的所述有機溶劑選自以下組:醚類、羧酸酯、羧酸酰胺、縮醛類、縮酮類、醇類和烷基胺。
11.根據權利要求1至3中任一項所述的方法，其中，借助于蒸餾進行去除所述用于萃取的所述有 機溶劑。
【文檔編號】C07C39/11GK104030894SQ201410069820
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2014年2月27日 優先權日:2013年3月5日
【發明者】本諾·克呂格爾, 杰拉爾德·弗萊施曼, 赫爾曼·彼得森 申請人:瓦克化學股份公司