一種利用黃花石蒜提取加蘭他敏的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種利用黃花石蒜提取加蘭他敏的方法，以黃花石蒜的花序作為提取加蘭他敏藥材原料。探索出了黃花石蒜的花序原料藥材的最佳采收、干燥、貯藏方法和提取技術(shù)；制訂出了黃花石蒜的花序原料藥材的質(zhì)量標準。該技術(shù)方案可以有效保護瀕臨枯竭的野生資源和生態(tài)環(huán)境，連續(xù)多年長期性收益，可確保臨床用藥的安全，勞動強度小，勞務(wù)費用比重小，生產(chǎn)成本低。確保生產(chǎn)出來的原料藥材黃花石蒜的干燥花中加蘭他敏的含量遠遠高于以往藥廠生產(chǎn)加蘭他敏的原料藥材鱗莖的要求。確保提取的經(jīng)濟效益、社會效益、生態(tài)效益遠遠優(yōu)于傳統(tǒng)方法。有利于實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，徹底解決加蘭他敏原料藥材供應(yīng)問題。
【專利說明】一種利用黃花石蒜提取加蘭他敏的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種利用黃花石蒜提取加蘭他敏的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]加蘭他敏(galantamine, Reminyl)是源于石蒜屬植物的一種菲唳類生物堿,化學(xué)名為:11-甲基-3-甲氧基-4 α，5，9，10, 11，12-六氫-6Η-苯并呋喃[3 a，2_ef]苯并氮雜卓-6-醇氫溴酸鹽。是可逆性膽堿脂酶抑制劑，能透過血腦屏障，使受阻礙的神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)恢復(fù)，改善各種末梢神經(jīng)肌肉障礙的麻痹狀態(tài)。加蘭他敏能夠可逆且特異地結(jié)合乙酰膽堿酯酶(AChE)上的活性部位，由此抑制酶的活性，導(dǎo)致突觸問隙中乙酰膽堿量增加，從而提高了膽堿能神經(jīng)的功能傳遞，提高AD患者腦內(nèi)的膽堿能,改善病人的認知能力和生活自理能力等。加蘭他敏具有膽堿抑制作用。氫溴酸加蘭他敏用于治療輕、中度AD。臨床有效率為50%~60%，已在多個國家上市。
[0003]以加蘭他敏為主的對AD治療藥物市場前景看好，這主要是:①患病人群的數(shù)量增多，比例高，AD的發(fā)病率在65歲左右的老年人中約占10%，在80歲以上的老年人中約占20%，并有逐漸上升的趨勢，阿爾茨海默氏癥在發(fā)達國家已經(jīng)成為引起死亡的第四大“殺手”。有資料表明，我國60歲以上人口 1998年已達1.2億，21世紀中葉可達4億左右，將成為世界上老齡人口最多的國家，目前我國現(xiàn)有老年癡呆患者500萬左右，隨著時間推移，患病人數(shù)可能還將不斷增加。②該類藥物的市場銷售額一直在穩(wěn)步增長。1995年該類藥物世界銷售額的50億美元，到21世紀初銷售額達到70億美元，現(xiàn)在早已超100億美元了。③服用治療藥物時間長，該疾病類似于糖尿病需要長期服用治療藥物，因此其用藥市場隨著人口老齡化增長而逐漸擴大。④加蘭他敏的藥效顯著而銷量快速增長，在治療老年癡呆藥物主要品種中，加蘭他敏銷量劇增，并有持續(xù)增長的態(tài)勢。加蘭他敏和石蒜堿也是我國近年來出口創(chuàng)匯的重要產(chǎn)品。`
[0004]加蘭他敏可以從石蒜科石蒜屬、雪花蓮屬(又稱雪滴花屬)等植物中提取，也能用化學(xué)方法全合成。
[0005]化學(xué)方法合成:最早用化學(xué)方法合成加蘭他敏的工作始于上世紀60年代初，當時D Barton用9步合成工藝制備了外消旋的加蘭他敏，總收率僅0.07%。目前的合成方法中總收率已有了提高。奧地利維也納大學(xué)的Froehlich教授以3，4 一二甲氧基苯甲醛為起始原料，經(jīng)9步反應(yīng)，得到(-)加蘭他敏。日本的野出學(xué)等人提出了一條以3，4，5-三羥基苯甲酸甲酯為起始原料合成加蘭他敏類生物堿的路線。奧地利Sanochemia制藥公司的LaszloCzollner等人提出了以異香草醛和酪胺為起始原料合成加蘭他敏和表加蘭他敏的方法，國內(nèi)學(xué)者閻家麒以異香草醛和酪胺為起始原料合成加蘭他敏。加蘭他敏提取過程中的副產(chǎn)物主要為力可拉敏，雖然藥用價值相對較小但其含量卻是加蘭他敏的2倍，且結(jié)構(gòu)上僅少了一個雙鍵，故劉濤等以力可拉敏(Iycoramine)為原料，以9%鑭鎳稀土合金作為催化劑,于240°C選擇性脫氫，半合成加蘭他敏，其后又提出了一種全合成加蘭他敏的新方法以異香草醛和酪胺為主要原料，經(jīng)溴化、縮合還原、甲?；⒀趸己霞斑€原5步反應(yīng)，合成了加蘭他敏。
[0006]雖然有不少化學(xué)方法合成加蘭他敏的報道，但加蘭他敏的化學(xué)合成方法存在著路線長、步驟繁瑣、反應(yīng)條件苛刻、成本高、收率低、環(huán)境污染，同時加蘭他敏的手性碳的存在，消旋產(chǎn)物不易拆分等缺點，目前加蘭他敏仍沒有實現(xiàn)工業(yè)化合成，藥用原料都是來源于石蒜屬植物的地下鱗莖，這也是其價格昂貴的主要原因。
[0007]也有一些研究者通過從愈傷組織或不定根的誘導(dǎo)培養(yǎng)生產(chǎn)加蘭他敏，企盼建立黃花石蒜愈傷組織或不定根的體外培養(yǎng)體系。以期為加蘭他敏的獲取提供新的途徑的研究也有報道，但研究尚處在前期摸索階段，應(yīng)用于生產(chǎn)實踐尚有相當遠的距離。
[0008]從石蒜科植物中提取:石蒜科植物包括石蒜屬和雪花蓮屬，石蒜屬中的石蒜(Lycoris radiata Herb),黃花石蒜(L.aurea Herb,又名忽地笑)，夏水仙 Levorchinensis Roem)，黃水仙(Narcissus pseudo-narcissus Linn,又名喇機水仙)等，雪花蓮屬中的活氏雪花蓮(Galanthus woronawii Losink.)和夏雪滴花(Leucojum aestivumL.)都有加蘭他敏生物堿，通常質(zhì)量為萬分之一左右，其中又以黃花石蒜球莖的加蘭他敏含量最高，黃花石蒜主要分布在湖南、廣西、廣東、福建、臺灣、四川、云南等省市。生產(chǎn)上以其地下球莖作為原料提取加蘭他敏。黃花石蒜鱗莖因含有較高的生物堿，是藥廠目前提取加蘭他敏等生物堿的主要原料，靠大量采挖野生黃花石蒜鱗莖。因長期采挖，野生資源瀕臨枯竭；造成加蘭他敏的藥材原料市場供應(yīng)緊張和臨床用藥的安全。同時，產(chǎn)地山丘也被挖得千瘡百孔，造成水士流失，環(huán)境破壞嚴重。同時以往傳統(tǒng)上提取加蘭他敏的原料是采挖黃花石蒜地下鱗莖，只一次性收益，采挖藥材鱗莖的勞動強度大，勞務(wù)費用比重大，生產(chǎn)成本高。
[0009]所以，解決加蘭他敏的原料供應(yīng)，保護生態(tài)環(huán)境，是其可持續(xù)發(fā)展的有效途徑。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0010]為了解決上述弊端，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是，提供一種利用黃花石蒜提取加蘭他敏的方法。能夠有效提高資源利用率，保護環(huán)境，提高收益，降低勞動強度和生產(chǎn)成本。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是，一種利用黃花石蒜提取加蘭他敏的方法，其特征在于，以黃花石蒜的花序作為提取加蘭他敏藥材原料。
[0011]我們在研究中發(fā)現(xiàn)黃花石蒜不同部位加蘭他敏的含量存在顯著的差異，花序中加蘭他敏的含量遠遠高于地下鱗莖。一株黃花石蒜的花序中加蘭他敏的總量為鱗莖的2倍多。故以往單純從石蒜鱗莖中提取加蘭他敏并不合理，可從黃花石蒜的花序中提取加蘭他敏。
[0012]本發(fā)明的有 益效果在于，1、該技術(shù)方案收獲對象的是黃花石蒜的花序，不采挖地下部分，可以有效保護瀕臨枯竭的野生資源，有效地保護生態(tài)環(huán)境，防止水土流失。2、該技術(shù)方案收獲對象的是黃花石蒜的花序，每年都可以采收花序，連續(xù)多年長期性收益，可源源不斷地供應(yīng)加蘭他敏的藥材原料，確保臨床用藥的安全。3、收獲花序作為提取加蘭他敏藥材原料勞動強度小，勞務(wù)費用比重小，生產(chǎn)成本低。
[0013]優(yōu)選地，所述利用黃花石蒜提取加蘭他敏的方法包括如下步驟:
[0014]1、采收，分期分批采收花正在盛開或花即將凋謝時的花序，應(yīng)選擇晴天進行采收，采收方法以剪刀從近地面剪下花序，小心放入竹質(zhì)蘿框中；
[0015]2、干燥，采摘后的花序立即攤開晾曬，晴天將花序直接攤曬3~5天；陰雨天可用干燥機烘干，烘干溫度控制在50~60°C ；
[0016]3、貯藏，干后即可貯藏，打包置于干燥的室內(nèi)存放；
[0017]4、質(zhì)量標準，干燥花序原料藥材無霉爛變質(zhì)，無雜質(zhì)，花序中的含水量低于8%，加蘭他敏的含量在0.05%以上；
[0018]5、加蘭他敏提取依序包括下步驟:①取黃花石蒜花序于烘箱內(nèi)60°C烘干，②粉碎后過60目篩，得干粉，③按料液比1:6加入75%乙醇水溶液，控制溫度在65°C，加熱4h，共提取3次，④過濾，⑤回收溶劑濃縮提取液，⑥加0.lmol/L鹽酸溶解，過濾，濾液加氨水調(diào)節(jié)溶液PH值到11，⑦用氯仿萃取3次至無生物堿反應(yīng)，⑧合并氯仿液并回收溶劑得加蘭他敏粗提物。
[0019]上述優(yōu)選方案探索出了黃花石蒜的花序原料藥材的最佳采收、干燥、貯藏方法和技術(shù)；制訂出了黃花石蒜的花序原料藥材的質(zhì)量標準。確保生產(chǎn)出來的原料藥材黃花石蒜的干燥花中加蘭他敏的含量遠遠高于以往藥廠生產(chǎn)加蘭他敏的原料藥材鱗莖的要求。確保提取的經(jīng)濟效益、社會效益、生態(tài)效益遠遠優(yōu)于傳統(tǒng)方法。有利于實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，徹底解決加蘭他敏原料藥材供應(yīng)問題。
[0020]下面將結(jié)合【具體實施方式】對本發(fā)明做進一步說明。
【具體實施方式】
[0021]所述利用黃花 石蒜提取加蘭他敏的方法包括如下步驟:
[0022]1、采收，分期分批采收花正在盛開或花即將凋謝時的花序，應(yīng)選擇晴天進行采收，采收方法以剪刀從近地面剪下花序，小心放入竹蘿框中；
[0023]2、干燥，采摘后的花序立即攤開晾曬，由于剛采收的花序含水量高，一般達70%左右，如果不及時干燥，容易發(fā)熱變黑色，所以要及時處理，嚴防霉爛變質(zhì)；晴天將花序直接曬干，一般在場院攤曬3~5天即可曬干；陰雨天可用干燥機烘干，溫度以50 - 60°C為宜。
[0024]3、貯藏，干后即可貯藏，打包裝入編織袋中，置于干燥的室內(nèi)存放。
[0025]4、質(zhì)量標準，干燥花序原料藥材無霉爛變質(zhì)，無雜質(zhì)，花序中的含水量低于8%，加蘭他敏的含量在0.05%以上。
[0026]5、加蘭他敏提取依序包括下步驟:①取黃花石蒜花序于烘箱內(nèi)60°C烘干，②粉碎后過60目篩，得干粉，③按料液比1:6加入75%乙醇水溶液，控制溫度在65°C，加熱4h，共提取3次，④過濾，⑤回收溶劑濃縮提取液，⑥加0.lmol/L鹽酸溶解，過濾，濾液加氨水調(diào)節(jié)溶液PH值到11，⑦用氯仿萃取3次至無生物堿反應(yīng)，⑧合并氯仿液并回收溶劑得加蘭他敏粗提物。
[0027]本發(fā)明描述的上述實現(xiàn)方式僅是為了清楚的說明本發(fā)明的技術(shù)方案，而不能理解為對本發(fā)明作出任何限制。本發(fā)明在本【技術(shù)領(lǐng)域】具有公知的多種替代或者變形，在不脫離本發(fā)明實質(zhì)意義的前提下，均落入本發(fā)明的保護范圍。
【權(quán)利要求】
1.一種利用黃花石蒜提取加蘭他敏的方法，其特征在于，以黃花石蒜的花序作為提取加蘭他敏藥材原料。
2.一種利用黃花石蒜提取加蘭他敏的方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟: 1)、采收，分期分批采收花正在盛開或花即將凋謝時的花序，應(yīng)選擇晴天進行采收，采收方法以剪刀從近地面剪下花序，小心放入竹質(zhì)蘿框中； 2)、干燥，采摘后的花序立即攤開晾曬，晴天將花序直接攤曬3~5天；陰雨天可用干燥機烘干，烘干溫度控制在50~60°C ; 3)、貯藏，干后即可貯藏，打包置于干燥的室內(nèi)存放； 4)、質(zhì)量標準，干燥花序原料藥材無霉爛變質(zhì)，無雜質(zhì)，花序中的含水量低于8%，加蘭他敏的含量在0.05%以上； 5)、加蘭他敏提取依序包括下步驟:①取黃花石蒜花序于烘箱內(nèi)60°C烘干，②粉碎后過60目篩，得干粉，③按料液比1:6加入75%乙醇水溶液，控制溫度在65°C，加熱4h，共提取3次，④過濾，⑤回收溶劑濃縮提取液，⑥加0.lmol/L鹽酸溶解，過濾，濾液加氨水調(diào)節(jié)溶液PH值到11，⑦用氯仿萃取3次至無生物堿反應(yīng)，⑧合并氯仿液并回收溶劑得加蘭他敏粗提物。`
【文檔編號】C07D491/107GK103772403SQ201410068672
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2014年2月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月27日
【發(fā)明者】周日寶 申請人:湖南中醫(yī)藥大學(xué)