一種在水相中微波催化制備喹唑酮化合物的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種在水相中微波催化制備喹唑酮化合物的方法，利用水溶性配位化合物(如:8-羥基喹啉銅)作為催化劑，在純水相中通過(guò)微波高效催化2-鹵代苯甲酸和脒鹽的反應(yīng)，發(fā)明了一種環(huán)境友好，操作簡(jiǎn)便，安全便宜，高效的制備喹唑酮化合物的方法。與現(xiàn)有技術(shù)相比，此方法不但能夠適用大量的官能團(tuán)，產(chǎn)率高，副產(chǎn)物少,而且操作簡(jiǎn)單，安全，成本低廉，環(huán)保。催化劑（B）。
【專利說(shuō)明】一種在水相中微波催化制備喹唑酮化合物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明公開(kāi)了合成喹唑酮衍生物的方法。即采用2-鹵代苯甲酸與脒鹽為原料以無(wú)機(jī)銅鹽為催化劑，在水相中微波催化反應(yīng)制備喹唑酮化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]喹唑酮是一類具有良好生物醫(yī)藥活性的含氮雜環(huán)化合物，由于其具有廣泛的生物和藥物活性，引起了科學(xué)家們極大研究興趣。近年來(lái)的研究表明，喹唑酮化合物的多重生物活性，主要表現(xiàn)在對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)或其絡(luò)氨酸激酶(EGFR-TK)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體(NGFR)及其它多個(gè)作用靶點(diǎn)的抑制活性，從而發(fā)揮抗癌，抗菌，抗病毒等多種藥理活性。一些重要的天然生物堿也含有喹唑酮類骨架，如具有抗瘧疾作用的常山堿。喹唑酮還是精細(xì)化工和醫(yī)藥生產(chǎn)的重要中間體，如由喹唑酮經(jīng)氯化、氨化后得到的4-氨基喹唑啉是一系列藥物如吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)的基本骨架。因此，合成喹唑酮的新方法一直受到廣泛關(guān)注。
[0003]根據(jù)所用原料的不同，目前常見(jiàn)喹唑酮的合成方法主要有:(1)以鄰氨基苯甲酸為原料(參見(jiàn):(a) M.Endicott, E.Wick, M.L.Mercury, J.Am.Chem.Soc., 1946,68，1299; (b) G.Liu, D.Y.Hu, L.H.Jin, Bioorg.Med.Chem., 2007，15，6608.);
(2)以鄰氨基苯甲酰胺為原料(參見(jiàn):(a) R.J.abdel-Jalil, ff.Volter, M.Saeed,Tetrahed.Lett., 2004, 45, 3475; (b) M.M.Heravi, S.Sadjadi, N.M.Haj,Tetrahed.Lett., 2009， 50，943.); (3)以鄰硝基苯甲酰胺為原料(參見(jiàn):P.Mangeney,T.Tejere, A.Alexakis, Synthesis, 1988, 255)。這些方法或多或少由于原料獲取困難、部分試劑毒害大、反應(yīng)條件劇烈和需要特殊反應(yīng)容器等問(wèn)題，使用受到限制。
[0004]微波技術(shù)應(yīng)用于有機(jī)合成反應(yīng)是近10年發(fā)展起來(lái)的新課題，自從1986年Gedye首次發(fā)表將微波技術(shù)應(yīng)用于有機(jī)合成的論文后，微波技術(shù)在有機(jī)合成反應(yīng)中的應(yīng)用日趨廣泛，與傳統(tǒng)合成方法相比，微波輔助合成方法具有反應(yīng)時(shí)間短、節(jié)能、產(chǎn)率高以及環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)。在純水相體系中通過(guò)微波催化無(wú)機(jī)硫化物制備位取代苯并噻唑化合物的方法至今鮮有報(bào)道。水在地球上分布廣泛，相對(duì)有機(jī)溶劑來(lái)說(shuō)，廉價(jià)易得，水相反應(yīng)產(chǎn)物單純、產(chǎn)率高、選擇性好、易分離純化、污染少且無(wú)毒，符合綠色化學(xué)和可持續(xù)發(fā)展的觀念，操作簡(jiǎn)單、安全，沒(méi)有有機(jī)溶劑的易燃易爆等問(wèn)題，在有機(jī)合成方面，可以省略諸如官能團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)等合成步驟(參見(jiàn):(a) U.M.Lindstrom, Chem.Rev.2002, 102, 2751; (b)
S.Kobayahi, K.Manabe, Acc.Chem.Res.2002, 35, 209; (c) M.Poliakoff, J.M.Fitzpatrick, T.R.Farren, P.T.Anastas, Science 2002, 297, 807; (d) C.-J.Li,Chem.Rev.2005, 105, 3095; (i) S.Minakata, M.Komatsu, Chem.Rev.2009, 109,711.)。
[0005]本發(fā)明公開(kāi)了合成喹唑酮衍生物的方法。即采用2-鹵代苯甲酸與脒鹽為原料，以無(wú)機(jī)銅鹽為催化劑，在水相中微波催化反應(yīng)制備喹唑酮化合物的方法。與現(xiàn)有技術(shù)中所述方法相比，此體系不但能夠適用大量的官能團(tuán)，產(chǎn)率高，副產(chǎn)物少，而且操作簡(jiǎn)單，安全，成本低廉，環(huán)保。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006]本發(fā)明的目的是提供一種在水相微波中催化制備喹唑酮化合物的方法，更詳細(xì)地說(shuō)是在純水相中水溶性催化劑催化2-鹵代苯甲酸和脒鹽合成喹唑酮化合物的方法。
[0007]實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案如下:本發(fā)明所述的一種在水相中微波催化制備喹唑酮化合物的方法，如化學(xué)反應(yīng)式(B)，其具體步驟如下:在反應(yīng)容器中加入催化量水溶性催化劑(B)以及2-鹵代苯甲酸底物，脒鹽，無(wú)機(jī)堿和水，置于微波反應(yīng)器中反應(yīng)，一定時(shí)間后，冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取出產(chǎn)物，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過(guò)柱層析純化；所述的技術(shù)方案是反應(yīng)底物2-鹵代苯甲酸和脒鹽為原料，在催化劑的作用下反應(yīng)而成，反應(yīng)式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種在水相中微波催化制備喹唑酮化合物的方法，如化學(xué)反應(yīng)式(B)，其具體步驟如下:在反應(yīng)容器中加入催化量水溶性催化劑(B)以及2-鹵代苯甲酸底物，脒鹽，無(wú)機(jī)堿和水，置于微波反應(yīng)器中反應(yīng)，一定時(shí)間后，冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取出產(chǎn)物，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過(guò)柱層析純化；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于具體步驟中催化劑(B)是一種羥基喹啉類金屬配合物，優(yōu)選為8-羥基喹啉銅配合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于具體步驟脒鹽的用量為2-鹵代苯甲酸底物的I — 30倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于具體步驟中無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉、碳酸銫、碳酸鈉、氫氧化鉀、磷酸鉀或氫氧化鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于具體步驟中催化劑的使用量為2-鹵代苯甲酸底物的0.01 - 0.5 mol，優(yōu)選0.02 - 0.4 mol，更優(yōu)選為0.05 - 0.3 mol。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的方法，其特征在于具體步驟中無(wú)機(jī)堿的用量基于Imol2-鹵代苯甲酸為標(biāo)準(zhǔn)，所述堿的用量為0.5 — 8 mol，優(yōu)選為0.5 — 6 mol，更優(yōu)選為0.5 —5mol。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于具體步驟中2-鹵代苯甲酸底物的濃度為0.1 - 0.9 mol/L，更優(yōu)選為 0.3 — 0.4 mol/L。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于具體步驟中在微波反應(yīng)器中反應(yīng)溫度為20 - 160 °C，優(yōu)選20 - 150 °C，且更優(yōu)選20 — 130 1:的條件下實(shí)施。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于具體步驟中在微波反應(yīng)器中反應(yīng)時(shí)間為I — 300分鐘，優(yōu)選5 — 160分鐘。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于具體步驟中在微波反應(yīng)器中微波輻射功率為 20-500 W，優(yōu)選 30 -` 300W。
【文檔編號(hào)】C07D239/90GK103864702SQ201410068513
【公開(kāi)日】2014年6月18日 申請(qǐng)日期:2014年2月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月27日
【發(fā)明者】柯方, 許建華, 劉彩琴, 吳麗賢, 陳曉樂(lè), 王津, 林晨 申請(qǐng)人:福建醫(yī)科大學(xué)