新型手性拆分劑和（r）-鄰氯扁桃酸的制備方法
【專利摘要】本發明公開一種新的手性拆分劑S-（1），用于化學拆分（RS）-鄰氯扁桃酸以制備（R）-鄰氯扁桃酸。本發明還公開一種（R）-鄰氯扁桃酸的制備方法，包括將拆分劑S-（1）與（RS）-鄰氯扁桃酸在溶劑中反應得到（R）-鄰氯扁桃酸·拆分劑非對映異構鹽，將該鹽分解得到（R）-鄰氯扁桃酸，并可選的回收S-（1）。本發明的有益效果：（1）手性拆分劑（S）-1拆分效率高，化學性質穩定，易分離回收使用，回收純度大于99%。（2）制備方法的工業路線成熟，工藝條件溫和，易于工業化生產。（3）得到的產品中（R）-鄰氯扁桃酸百分含量大于99%，ee值大于99%。（4）使用的有機溶劑均可回收利用，無特殊、有毒害試劑使用。
【專利說明】新型手性拆分劑和(R)-鄰氯扁桃酸的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥化工領域，涉及一種新的手性拆分劑以及使用該手性拆分劑進行一種醫藥中間體的制備方法，尤其是一種氨基醇衍生物的手性拆分劑和使用該手性拆分劑制備氯吡格雷中間體(R)-鄰氯扁桃酸的方法。
【背景技術】
[0002]氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，臨床上廣泛應用于預防心肌梗塞、中風、動脈硬化等心腦血管疾病，與其它血小板抑制劑相比，具有作用強、耐受性好和副作用小等優點。1998年在美國和英國上市，2001年8月在中國上市，目前是市場占有率最高的抗血栓藥物。
[0003]研究表明，(S)-氯吡格雷顯示出的血小板凝聚抑制活性，遠大于(R)-氯吡格雷，所以氯吡格雷的有效成分是(S)-氯吡格雷，只有合成單一(S)構型的氯吡格雷才能作為藥物進行銷售。采用手性(R)-鄰氯扁桃酸為原料進行氯吡格雷的生產可獲得單一構型的(S)-氯吡格雷，無需再對氯吡格雷進行拆分。因此，隨著氯吡格雷市場的擴大，(R)-鄰氯扁桃酸的市場需求也會日益擴大。
[0004](R)-鄰氯扁桃酸屬于光活性物質，目前，其合成方法主要有兩大類:
(I)、直接不對稱合成光學純的異構體。不對稱合成法是不經過拆分直接合成手性產物的一種方法，主要包括:手性醇氰酶-化學法、腈水解酶法、不對稱還原法、化學合成法等。Purkarthofer 等(Appli ed Microbiology and Biotechnology, 2007, 76, 309-320)和Gaisberger 等(Journal of Biotechnology, 2007, 129, 30-38)利用手性醇氰酶-化學法成功合成了(R)-鄰氯扁桃酸，但該法需要使用大量劇毒的氫氰酸，在生產的安全性及對環境的污染等方面來說還存在一定的缺陷。日本專利JP 2009232693利用腈水解酶對消旋鄰氯扁桃酸進行不對稱水解可制得(R)-鄰氯扁桃酸，但腈水解酶的來源有限，不利于該方法的實際工業化應用。歐洲專利EP 1382674利用α -酮酸還原酶在NADH輔酶存在下可以不對稱還原2-氯苯乙酮酸得到(R)-鄰氯扁桃酸，但NADH輔酶價格昂貴，極大增加了生產成本。Ohkuma等(Organic Letters, 2011, 13, 1254-1257)以氫氰酸和鄰氯苯甲醒為原料，利用手性釕配體催化制備(R)-鄰氯氰醇中間體，然后通過水解(R)-鄰氯氰醇獲得(R)-鄰氯扁桃酸，產率達到98%，手性ee值達到91%，但是該方法使用的催化劑價格昂貴，反應條件苛刻，因此沒有工業化的意義。
[0005](2)、先制備(RS)-鄰氯扁桃酸，再對制備的消旋體進行光學異構體拆分。目前合成消旋(RS)-鄰氯扁桃酸的方法主要有:β-羥基鄰氯苯乙腈水解法、β，β-二氯鄰氯苯乙酮水解法和鄰氯苯甲醛相轉移催化法。(RS)-鄰氯扁桃酸的拆分方法有許多種，其中電化學法，萃取拆分法，色譜拆分法，電泳拆分法，酶拆分法由于拆分規模，拆分效率等原因很難實現工業化生產。目前，工業上(R)-鄰氯扁桃酸的獲得仍然主要依靠化學拆分法，化學拆分消旋體是一種傳統方法，其工藝路線成熟，易于工業化。化學拆分法是通過化學反應的方法，用手性試劑將外消旋體混合物中的兩個對映體轉變成非對映異構體，然后再借助非對映異構體的物理、化學性質的差別將其分開，再將分離得到的非對映異構體分解，脫去拆分劑，就可得到一種純的對映異構體。目前，扁桃酸類化合物的手性拆分試劑主要有生物堿(麻黃堿及其衍生物)，胺類及其衍生物、氨基酸及其衍生物等，其中麻黃堿、2-氨基-1-丁醇等拆分試劑應用于拆分扁桃酸具有良好的拆分效果，扁桃酸的收率可達到80%以上。利用化學拆分法制備(R)-鄰氯扁桃酸是為數不多可以實現工業化生產的方法。
【發明內容】
[0006]本發明的目的是提供一種新的手性拆分劑S- (I), S- (I)的化學結構為通式1:
【權利要求】
1.一種新型手性拆分劑，其特征在于，所述拆分劑為S- (1)，具有通式I的化學結構:
2.如權利要求1所述的一種新型手性拆分劑，其特征在于，所述R1=H和R2=H。
3.如權利要求1或2所述的一種新型手性拆分劑，其特征在于，所述拆分劑用于(R)-鄰氯扁桃酸的制備。
4.一種(R)-鄰氯扁桃酸的制備方法，其特征在于，包括將權利要求1所述的拆分劑S- (I)與(RS)-鄰氯扁桃酸在溶劑中反應得到(R)-鄰氯扁桃酸.拆分劑非對映異構鹽，將所述非對映異構鹽分解得到(R)-鄰氯扁桃酸，并可選地回收拆分劑S- (I)。
5.如權利要求4所述的一種(R)-鄰氯扁桃酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (O在惰性氣體氛圍下，將(RS)-鄰氯扁桃酸和手性拆分劑S- (I)加入溶劑中溶解，加熱，攪拌冷卻，析出固體之后抽濾、干燥，收集固體； (2 )將步驟(1)中收集的固體加入水中，加酸或酸性鹽分解，加入與水不互溶的有機溶劑，萃取，減壓回收有機溶劑或加入(R)-鄰氯扁桃酸不溶的溶劑以析出晶體，得到(R)-鄰氯扁桃酸； 還可選地包括: (3)調節步驟(2)剩余水相的pH至堿性，加入有機溶劑萃取，回收溶劑，得到回收的手性拆分劑。
6.如權利要求5所述的一種(R)-鄰氯扁桃酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)在惰性氣體氛圍下，加入消旋的(RS)-鄰氯扁桃酸并用溶劑溶解，再加入手性拆分劑(S)-l，加熱升溫，保溫反應，降溫，加入(R)-鄰氯扁桃酸.拆分劑非對映異構鹽作為晶種，攪拌冷卻過夜，析出的固體進行抽濾，洗滌，干燥除去殘余溶劑得到(R)-鄰氯扁桃酸.(S) -1非對映異構鹽； (2)重結晶(R)-鄰氯扁桃酸.(S)-1非對映異構鹽，加入去離子水，攪拌下滴加酸或酸性鹽，固體溶解后，加入與水不互溶的有機溶劑，萃取，有機相用飽和食鹽水和去離子水充分洗滌，直到洗滌水相為中性，減壓回收有機溶劑或加入(R)-鄰氯扁桃酸不溶的溶劑以析出晶體，得到(R)-鄰氯扁桃酸固體； 還可選地包括: (3)將步驟(2)的剩余水相在攪拌下滴加10-20%質量分數濃度的氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液，調節水相的PH大于10，加入有機溶劑萃取，減壓除去有機溶劑回收得到手性拆分劑(S)-l。
7.如權利要求6所述的一種(R)-鄰氯扁桃酸的制備方法，其特征在于，所述步驟(I)中(RS)-鄰氯扁桃酸:拆分劑(S)-1:溶劑的摩爾比為1:0.3~1.0:5~15，反應溫度為7(Tl20°C，反應時間為0.5^3小時。
8.如權利要求6所述的一種(R)-鄰氯扁桃酸的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中的溶劑為碳二~碳四的直鏈醇或支鏈醇。
9.如權利要求6所述的一種(R)-鄰氯扁桃酸的制備方法，其特征在于，所述酸選自硫酸、鹽酸、硝酸、甲基磺酸，所述酸性鹽選自氯化鐵，滴加酸或酸性鹽調節PH為f 3。
10.如 權利要求6所述的一種(R)-鄰氯扁桃酸的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中調節pH為12~14。
【文檔編號】C07C59/56GK103804179SQ201410068327
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2014年2月27日 優先權日:2014年2月27日
【發明者】盧喬森, 黃超明, 李毅, 肖英, 陳春玉, 謝輝輝, 姚雄生 申請人:西南化工研究設計院有限公司