一種維達列汀簡單環保合成工藝的制作方法
【專利摘要】本發明是一種維達列汀的合成方法，包括原料（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰或者（S）-1-（2-溴乙酰基）吡咯烷-2-甲氰與3-羥基-金剛烷胺在有機溶劑和水的混合體系中，在催化劑作用下縮合反應，反應結束進行萃取分離、濃縮、結晶得到高含量、高純度、高產率的產品。該方法工藝簡潔、操作簡單、綠色環保，適用于工業化大生產。
【專利說明】一種維達列汀簡單環保合成工藝
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種治療糖尿病藥物維達列汀的合成，具體涉及合成原料為3-羥基-金剛烷胺和(S)-1- (2-鹵代乙酰基)吡咯烷-2-甲氰，在溫和綠色環保流程下縮合、結晶純化得到產物高純度維達列汀。
【背景技術】
[0002]維達列汀，英文名:Vildgliptin，也叫維格列汀。是2008年諾華制藥公司上市的是一種新的口服治療糖尿病藥物。其作用機制為能有效的選擇性、競爭性及可逆的抑制二肽基肽酶IV，能增強胰高血糖樣肽I活性和降低2型糖尿病患者的高血糖癥狀。維格列汀通過與二肽基肽酶IV結合形成二肽基肽酶IV復合物而抑制該酶的活性，在提高胰高血糖素樣多肽I濃度，促使胰島B細胞產生胰島素的同時，降低胰高血糖素濃度，從而降低血糖。研究表明，維達列汀無論是單用還是與其他抗糖尿病藥物合用，均能明顯降低具有臨床意義的糖基化血紅蛋白水平，具有良好的耐受性，且無體重增加和浮腫等不良反應，低血糖和胃腸道等不良反應發生率也較低。其與鹽酸二甲雙胍合用的抗糖尿病復方效果尤佳。
[0003]維達列汀新藥保護專利在美國、歐洲和中國的保護期均在2019年12月，其市場將在未來的10年內達到頂峰，當前是進行仿制藥前期研究的最佳時機。通過查閱國內外文獻，維達列汀合成研究的文獻有50多份，其中論文和專利各占一半。維達列汀合成路線主要有以下一些路線:第一條路線為以L-脯氨酸為原料，先進行L-脯氨酸的胺基保護，再合成酰胺、脫保護得到L-脯氨酰胺。然后對胺基進行氯乙酰化，然后在三氟乙酸酐作用下脫水得到關鍵中間體(S) -1- (2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰，再與3-羥基-金剛烷胺反應得到維達列汀(Villhau er, E.B.; Brinkman, J.A.; Naderi, G.B.; Burkey, B.F.;Dunning, B.E.; Prasad, Κ.; Mangold, B.L ; Russel, M.E.; Hughes, T.E.J.Med.Chem.2003，46，2774 - 2789.Fukushimaj H.; Hiratatej A.; Takahashij M.; SaitojM.; Munetomoj E.; Kitano, K.; Saitoj H.; Takaokaj Y.; Yamamoto, K.Bioorg.Med.Chem.2004，12，6053 - 6061.Shekhar, R.; Girgisj M.J.Process for producingamino acid amides.US Patent Application US 6，271，394 BI，August 7，2001.)。
[0004]第二條路線為以L-脯氨酸為原料，先進行胺基氯乙酰化，碳碳二環己基亞胺催化下與碳酸氫銨反應得到酰胺再合成酰胺，然后在三氟乙酸酐作用下脫水得到關鍵中間體(S) -1- (2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰，再與3-羥基-金剛烷胺反應得到維達列汀(Fedorov, A.Ε.; Shestopalovj A.Μ.; Belyakov, P.A.Russ.Chem.Bull.2003，52，2197 - 2202.Santosh K.Singh, Narendra Manne and Manojit Pal.Synthesisof (S)-1 -(2-chloroacetyl)pyrrolidine-2-carbonitriIe: A key intermediate fordipeptidyl peptidase IV inhibitors.Beilstein Journal of Organic Chemistry,2008， 4， (20):1-5.Ulrich Hassiepenj Lorrach; Matthias Kittelmann US 8252751B2.)0
[0005]其他路線也主要是中間體(S) -1- (2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰和3-羥基-金剛烷胺的制備或者起始原料不同而有所區別。有文獻報道直接使用L-脯氨酰胺為原料制備1- (2-氯乙酰基)-脯氨酰胺，再以不同的脫水試劑反應制備中間體(S)-1- (2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰(Halama Ales; K Olsine.WO 2010/022690 A2)。而 3-羥基-金剛烷胺的制備方法是以鹽酸金剛烷胺為原料，在硝酸和濃硫酸體系硝化，再以強堿還原得到(張檢，維達列汀的制備及其衍生物的合成研究，重慶醫科大學碩士學位論文，2011.)。
[0006]由于從最普通化工原料制備關鍵中間體(S)-1- (2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰和3-羥基-金剛烷胺步驟長，產率不高，工藝流程復雜，污染大。目前，這兩種關鍵中間體市場供應廠家較多，供應量充足。文獻報道，中間體(S)-1- (2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰和3-羥基-金剛烷胺縮合得到維達列汀工藝均為在有機溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、2-丁酮等體系中，以碳酸鉀等弱堿加熱反應10-30 h，這一步的產率大概在30-50%。以上用中間體(S)-1- (2-氯乙酸基)吡咯燒-2-甲氰和3-羥基-金剛燒胺制備維達列汀的工藝主要存在以下一些缺點:
(I)在有機溶劑中碳酸溶解度極低，所以要加入過量很多的碳酸鉀以維持可進行縮合胺化的反應PH值；(2)在加入更多碳酸鉀后，為了提高pH值，必須加熱促進碳酸鉀溶解，這導致酰胺鍵可能水解，同時在高溫條件下，3-羥基-金剛烷胺可能與兩分子(S)-1- (2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰反應，生產副產物多；(3)反應體系催化劑均用到了大量碘化鉀，成為主要的污染物之一；(4)由于反應轉化率不高，副產物多，維達列汀最終產率較低，切結晶分離效果差，甚至有柱層析分離工藝，成本過高，不利于產業化。
[0007]為解決上述以(S)-l_(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰和3-羥基-金剛烷胺為原料一步法制備維達列汀的缺點，本發明工藝路線采用更合適的中間體、更加綠色環保的路線，直接以(S)-1- (2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰或者(S)-1- (2-溴乙酰基)吡咯烷-2-甲氰與3-羥基-金剛烷胺反應。工藝減少有機溶劑和碳酸鉀催化劑的使用，制備維達列汀成本低、工藝簡單、綠色環保、產率高，有非常好的應用價值。
[0008]本發明與上述方法之不同之處在于:(I)采用了新的起始原料(S)-1- (2-溴乙酰基)吡咯烷-2-甲氰與3-羥基-金剛烷胺，其反應條件更溫和，副產物少，收率更高，缺點為原料比(S)-1- (2-氯乙酰基)吡咯燒-2-甲氰稍貴。(2)米用非極性有機溶劑和水為反應介質，加入相轉移催化劑，大大提高反應效率和轉化率。(3)轉化率高，條件溫和，副產物少，產品結晶分離簡單。(4)其他原輔料都為常規的反應試劑，溫和、安全，無污染物產生，工藝更加綠色環保。設備更簡單，操作更加簡潔。以上從經濟、環境和職業健康角度均為優良的工業化生產之路線。
【發明內容】
[0009]本發明需要解決的核心問題是克服現有以(S)-1- (2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰和3-羥基-金剛烷胺為原料一步法制備維達列汀制備工藝的缺點，建立環境友好、低成本、簡潔的從維達列汀工業化生產工藝。
[0010]本發明的目的通過以下技術方案實現，具體路線見說明書附圖。
[0011]維達列汀合成工藝路線直接以(S)-1- (2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰或者(S) -1- (2-溴乙酰基)吡咯烷-2-甲氰與3-羥基-金剛烷胺反應，反應結束進行萃取分離、濃縮、結晶得到高含量和高純度的產品。具體步驟如下:1、在I號不銹鋼反應釜中，加入反應原料(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰或者
(S)-1- (2-溴乙酰基)吡咯烷-2-甲氰和3-羥基-金剛烷胺，室溫下再加溶劑攪拌溶解；
2、在2號不銹鋼反應釜中先加入中性堿和相轉移催化劑，再加入適量的水攪拌溶劑待
用；
3、夾套控制I號反應釜溫度10V以下，攪拌同時將2號不銹鋼反應釜含堿和相轉移催化劑的水溶液緩慢加入I號反應釜，并維持溫度30 °C以內，反應4-16 h，薄層層析監測原料完全反應視為反應完成；
4、反應結束后，反應液轉移至萃取罐，并靜置分層。分出有機相，并再用一定體積的有機溶劑萃取兩次，合并有機相，以無水硫酸鈉干燥過夜。減壓濃縮得到維達列汀油狀物粗產品;
5、將維達列汀油狀物粗品以一定量的有機溶劑加熱溶解，經過精濾器，轉入帶濃縮器結晶罐，減壓濃縮至一定體積，再攪拌、降溫結晶。結晶完成，減壓抽慮，雙錐50°C干燥3 h，得到合格維達列汀產品。
[0012]本發明提供了維達列汀簡單環保合成工藝，以(S)-l_(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰或者(S) -1- (2-溴乙酰基)吡咯烷-2-甲氰與3-羥基-金剛烷胺為起始原料，在不銹鋼反應釜內完成縮合胺化反應，再萃取分離，結晶純化。在反應使用試劑、原輔料方面均考慮以綠色環保、效率。本方法有高原子經濟型、設備簡單、生產程序綠色環保，有非常大的經濟和社會效益。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0013]圖1是維達列汀的合成路線。
【具體實施方式】
[0014]在下面的實施例中進一步說明了本發明，這并不限制本發明的范圍。
[0015]實施例1維達列汀的合成I
在I號500 L不銹鋼反應釜中，加入(S)-1- (2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰20.0 kg和3-羥基-金剛烷胺22.0 kg，再加二氯甲烷160 L攪拌溶解。在2號不銹鋼反應釜中加入中性堿碳酸鉀10.0 kg和四丁溴化銨1.1 kg,再水80.0 kg攪拌溶解。夾套通冷鹽水控制I號反應釜溫度10°C以下，緩慢通入2號反應釜水溶液，約2 h加完。然后緩慢升溫至室溫，繼續攪拌反應10 h，至薄層層析監控原料(S)-1- (2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰完全反應，結束反應。將反應液轉入萃取罐靜置分層，分出二氯甲烷層，再繼續加二氯甲烷50 L萃取兩次。合并二氯甲烷共約260 L，加無水硫酸鈉10.0 kg干燥過夜，再減壓濃縮除去二氯甲烷得到維達列汀油狀物粗品38.7 kg。加入95%乙醇300 L加熱溶解維達列汀粗品，精濾后，轉入帶濃縮結晶罐。減壓濃縮出約180 L乙醇，降溫至約10 1:攪拌結晶2 h，析出白色維達列汀晶體。抽慮，雙錐干燥控溫50 1:以內干燥3 h，得到合格的維達列汀31.3 kg,產率88.9%，高效液相檢測，面積歸一法純度99.0%，外標法含量99.1%。
[0016]實施例2維達列汀的合成2
在I號500 L不銹鋼反應釜中，加入(S)-1- (2-溴乙酰基)吡咯烷-2-甲氰21.5 kg和3-羥基-金剛烷胺22.0 kg，再加二氯甲烷160 L攪拌溶解。在2號不銹鋼反應釜中加入中性堿碳酸鈉9.0 kg和四丁溴化銨1.2 kg,再水80.0 kg攪拌溶解。夾套通冷鹽水控制I號反應釜溫度10°C以下，緩慢通入2號反應釜水溶液，約2 h加完。然后緩慢升溫至20-22°C，繼續攪拌反應5 h，至薄層層析監控原料(S)-1- (2-溴乙酰基)吡咯烷-2-甲氰完全反應，結束反應。將反應液轉入萃取罐靜置分層，分出二氯甲烷層，再繼續加二氯甲烷50 L萃取兩次。合并二氯甲烷共約260 L，加無水硫酸鈉10.0 kg干燥過夜，再減壓濃縮除去二氯甲烷得到維達列汀油狀物粗品39.1 kg。加入95%乙醇300 L加熱溶解維達列汀粗品，精濾后，轉入帶濃縮結晶罐。減壓濃縮出約180 L乙醇，降溫至約10 1:攪拌結晶2 h，析出白色維達列汀晶體。抽慮，雙錐干燥控溫50 °〇以內干燥3 h，得到合格的維達列汀32.1kg,產率91.2%，高效液相檢測，面積歸一 法純度99.3%，外標法含量99.5%。
【權利要求】
1.一種以維達列汀的合成方法，包括原料與3-羥基-金剛烷胺在有機溶劑和水的混合體系中，在催化劑作用下縮合反應，反應結束進行萃取分離、濃縮、結晶得到高含量和高純度的產品。
2.根據權利I要求所述方法，其特征為與3-羥基-金剛烷胺反應原料為(S)-l-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰或者(S)-1- (2-溴乙酰基)吡咯烷-2-甲氰，其中以(S)-1- (2-溴乙酰基)吡咯烷-2-甲氰為原料反應產率更高。
3.根據權利1要求所述方法，其特征在于反應的溶解為二氯甲烷，使用量為原料3-羥基-金剛烷胺的5-10倍，以8倍為最佳。
4.根據權利1要求所述方法，其特征在于催化劑為中性堿碳酸鉀或者碳酸鈉中的一種，用量為3-羥基-金剛烷胺的0.1-0.8倍，相轉移催化劑為四丁基溴化銨，用量為3-羥基-金剛烷胺的0.01-0.2倍。
5.根據權利1要求所述方法，其特征在于加入催化劑水溶液需緩慢進行，約控制在2-4h加完，并控制溫度保持在10 °C以內，反應溫度維持在10-30 V，反應時間為4-16 h。
6.根據權利1要求所述方法，其特征在于維達列汀粗品以95%乙醇熱溶，無水乙醇用量為6-12倍體積，再減壓濃縮出2/3體積的乙醇，降溫10 1:以下攪拌結晶。
【文檔編號】C07D207/16GK103804267SQ201410059387
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2014年2月21日 優先權日:2014年2月21日
【發明者】彭學東, 張梅, 趙金召, 閆勇義 申請人:張家港威勝生物醫藥有限公司