一種他克莫司已知雜質雙烯他克莫司的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種他克莫司已知雜質雙烯他克莫司(Tacrolimusdiene)的制備方法，包括以他克莫司為原料藥，通過消除反應、純化、重結晶等反應，制備雙烯他克莫司(Tacrolimusdiene)。通過對他克莫司雜質的合成，為他克莫司雜質的定性及定量分析提供對照品，從而建立他克莫司的質量標準，為他克莫司的質量研究、安全用藥等提供重要的指導意義。且本發明具有合成路線短，操作簡單，所的產品純度高，可應用于質量標準、對照品研究等特點。
【專利說明】一種他克莫司已知雜質雙烯他克莫司的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于藥物化學領域,具體涉及一種他克莫司已知雜質Tacrolimus diene的制備方法。
【背景技術】
[0002]他克莫司(tacrolimus)即FK506,是由日本藤澤制藥公司于1982年提取的一種真菌代謝產物，是1985年從鏈球菌的發酵液中提取的大環類代謝產物。他克莫司是全球首個獲批準的非皮質類固醇類外用免疫調節劑，所謂局部免疫調節劑，是通過刺激皮膚局部的免疫因子而產生治療作用的一類藥物。由于這類藥物為局部外用，不具有系統性的免疫抑制作用，因此不良反應小。
[0003]他克莫司對T細胞具有選擇性的抑制作用，主要是通過抑制TH細胞釋放IL-2、IL-3.1FN-Y,以及抑制IL-2R的表達而發揮其強大的免疫抑制作用。是世界上非激素治療特異性皮炎(AD)的第一種外用免疫調節劑。適用于防治器官移植后的排斥反應，其臨床療效是環孢菌素A (CsA)的100倍。
[0004]1993年首次在日本上市，1994年獲FDA批準，現已在50多個國家和地區上市銷售。在中國上市的有膠囊、注射液、軟膏以及滴眼液。目前他克莫司軟膏獲批(FDA、CFDA批準)的適應癥是因潛在危險而不宜使用傳統療法，或對傳統療法反應不充分，或無法耐受傳統療法的中至重度特應性皮炎患者，作為短期或間歇性長期治療。其中0.03%他克莫司軟膏被批準用于≥2歲的兒童及成人AD患者，0.1%他克莫司軟膏被批準用于成人AD患者；他克莫司膠囊、注射液的適應癥為(I)預防肝臟或腎臟移植術后的移植物排斥反應(2)治療肝臟或腎臟移植術后應用其他免疫抑制藥物無法控制的移植物排斥反應。
[0005]對他克莫司雜質的相關研究意義非常重大，他可以用于他克莫司研發生產中雜質的定性及定量分析，從而建立他克莫司的質量標準，為他克莫司的質量研究、對照品研究、安全用藥等提供重要的指導意義。
[0006]美國藥典USP37版他克莫司膠囊標準收載了他克莫司兩個已知雜質雙烯他克莫司，其中(Tacrolimus diene)化學名稱分別為:(14E, 18E)_17_烯丙基-1-羥基-12- [ (E) -2- (4-羥基-3-甲氧環己基)-1-甲基乙烯基]-23，25- 二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環[22，3，1，04’9] 二十八環-14，18-二烯-2，3，10，16-四酮和(4E，I IE)-10-烯丙基，其結構式如下:
[0007]
【權利要求】
1.一種已知雜質雙烯他克莫司的制備方法，其特征在于經過以下步驟: (1)以他克莫司(Tacrolimus)為起始原料,在催化劑存在下于一種有機試劑中發生消除反應生成雙烯他克莫司，反應體系的溫度為70-80° 0C; (2)用柱層析層析步驟I所獲得的產物并獲得粗品雙烯他克莫司，洗脫劑為正己烷和丙酮的混合溶劑； (3)粗品雜質用正己烷和丙酮的混合溶劑重結晶數次，獲得純品雜質。
2.根據權利要求1的所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述他克莫司與催化劑的摩爾比為10:1-1:1。
3.根據權利要求1的所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述催化劑為對甲基苯磺酸，甲烷磺酸、苯磺酸中的一種或幾種。
4.根據權利要求1的所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的一種有機溶劑為無水甲苯、二甲苯、四氫呋喃中的一種或幾種。
5.根據權利要求1的所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的洗脫劑，正己烷與丙酮混合溶劑體積比為1:1-8:1。
6.根據權利要求1的所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，所述的混合溶劑，正己烷與丙酮混合溶劑體積 比為1:1-1:4。
【文檔編號】C07D498/18GK103848848SQ201410057192
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2014年2月20日 優先權日:2014年2月20日
【發明者】單瑞平, 桂盼, 孫克, 張平, 鄭淑芳, 何煜 申請人:浙江萬馬藥業有限公司