全氫喹喔琳衍生物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及全氫喹喔琳衍生物、其制備方法、其在制備藥物中的應用以及包含全氫喹喔琳衍生物的藥物。
【專利說明】全氫喹喔琳衍生物
[0001]本申請為申請日:2008年12月19日，申請號:200880123048.4，發明名稱:全氫喹喔琳衍生物的分案申請。
[0002]本發明涉及全氫喹喔琳衍生物及含有全氫喹喔琳衍生物的藥物。
[0003]疼痛是一種難受的知覺或感覺體驗，其具有至關重要的保護和警告功能，且可能伴隨有實際的或即將來臨的組織損失。根據其發展，疼痛知覺被分為例如外周性疼痛或中樞性疼痛。
[0004]疼痛經由神經系統中的受體傳導至身體，患者的疼痛感覺是主觀性的。
[0005]疼痛的治療在醫學中是非常重要的。止痛劑通常通過阻斷鴉片類受體來產生作用。常規的鴉片類物質，例如嗎啡，因而是鴉片類止痛劑，這類止痛劑由于它們潛在的止痛作用而常常用在臨床疼痛治療中。這些物質選擇性地激活μ受體。但是，這種疼痛療法的不合乎需要的副作用有時是不可忽視的中樞性介導的副作用，例如呼吸抑制、嘔吐和心搏緩慢。而且，可能存在的心里依賴性也是一個缺點。
[0006]鑒于存在大量類型的疼痛以及與疼痛相關的疾病，因而非常需要一種活性止痛劑。
[0007]本發明是基于提供克服現有技術的至少一個上述缺點的試劑的目的而完成的。特別地，本發明的目的是提供可被用作藥物活性化合物、特別是用于對抗疼痛的新化合物。
[0008]該目的是通過以下所示的通式(I)的化合物和/或其外消旋物、對映異構體、非對
映異構體、溶劑化物、水合物以及`其藥學上可接受的鹽和/或酯來實現的:
【權利要求】
1.如下所示通式(I)的化合物和/或其外消旋物、對映異構體、非對映異構體或其藥學上可接受的鹽:
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有如下通式(2):
3.如權利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有以下通式(3):
4.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物包括包含下式(Ia)和/或(Ib)的對映異構體的混合物:
5.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有下式(4):
6.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有下式(6):
7.如權利要求1所述的化合物在制備藥物中的應用。
8.如權利要求1所述的化合物在制備用于治療和/或預防性治療選自以下疾病的藥物中的應用:疼痛、炎癥性疾病和/或胃腸疾病。
9.如權利要求8所述的化合物的應用，其特征在于，所述疼痛選自背痛、面痛、頭痛、關節痛、肌肉疼痛綜合癥、神經痛、外周性疼痛、內臟痛、腹痛、月經綜合癥、腎結石和膽結石疼痛、癌癥和腫瘤疼痛、交感神經痛、術后疼痛、外傷后疼痛、痛覺過敏和/或炎癥性疼痛。
10.一種藥物，其包含至少一種如權利要求1所述的化合物和/或其外消旋物、對映異構體、非對映異構體、或其藥學上可接受的鹽。
11.包含至少一種如權利要求1所述的化合物和/或其外消旋物、對映異構體、非對映異構體或其藥學上可接受的鹽和至少一種鴉片類受體拮抗劑在制備藥物中的應用。
12.如權利要求11所述的應用，其特征在于，所述鴉片類受體拮抗劑選自納洛酮、納曲酮、賽普羅地米、納曲吲哚、nor-BNI納美芬、納洛芬、納布芬、納洛肼、甲基納曲酮和/或酮基環丫辛因。
13.—種制備如權利要求1所述的通式(I)的化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟: a)將硝基甲烷與戊醛環化以生成2-硝基環己烷-1，3-二醇； b)使用伯胺或仲胺將步驟a)中獲得的硝基二醇胺化； c)還原硝基環己烷二胺的硝基以生成伯胺； d)將步驟c)中獲得的環己烷三胺與草酸二烷基酯反應； e)分離步驟d)中獲得的化合物的胺基； f)烷化步驟e)中獲得的化合物，并引入基團R2和R3; g)還原步驟f)中獲得的化合物的全氫喹喔琳二酮環，以生成全氫喹喔琳； h)酰化步驟g)中獲得的仲胺，并引入基團C(O)-A-Z; i)引入基團R1。
14.如權利要求13所述的制備通式(I)化合物的方法，其特征在于，所述步驟i)通過烷化、酰化或H的氫解引入基團R1。
【文檔編號】C07D241/38GK103804359SQ201410056987
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2008年12月19日 優先權日:2007年12月20日
【發明者】伯恩哈德·文施, 德克·舍普曼, 克里斯汀·布爾茹瓦 申請人:奧古斯特沃爾夫博士有限兩合公司-醫藥