氟苯尼考琥珀酸鈉的制備方法
【專利摘要】本發明提供了一種氟苯尼考琥珀酸鈉的制備方法，用于解決現有氟苯尼考琥珀酸鈉合成中存在的操作復雜，有機溶劑和催化劑用量多，成本高，污染大的問題。氟苯尼考、琥珀酸酐、相轉移催化劑加入到有機溶劑中，攪拌，控制溫度在-10～30℃，然后將堿的水溶液向上述混合液中滴加，維持-10～30℃攪拌反應一段時間后，分液，即得氟苯尼考琥珀酸鈉的水溶液，將水溶液噴霧干燥即可獲得氟苯尼考琥珀酸鈉，所述的堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、甲酸鈉、乙酸鈉、丙酸鈉、丁酸鈉中的一種或多種。本發明的制備方法，降低了有機試劑的使用量，降低了成本，適合工業化生產。
【專利說明】氟苯尼考琥珀酸鈉的制備方法
[0001]
【技術領域】
[0002]本發明屬于藥物【技術領域】，具體地說，涉及一種氟苯尼考琥珀酸鈉的制備方法。
【背景技術】
[0003]氟苯尼考(Florfenicol)又名氟洛芬、氟甲砜霉素，是在上世紀八十年代后期成功研制的一種新的獸醫專用氯霉素類的廣譜抗菌藥，1990年首次在日本上市，1993年挪威批準該藥治療鮭的癤病，1995年法國、英國、奧地利、墨西哥及西班牙批準用于治療牛呼吸系統細菌性疾病。在日本和墨西哥還批準用作豬的飼料添加劑，預防和治療豬的細菌性疾病(邱銀生等，1996)，我國目前已通過了該藥的審批，被批準用于豬，牛，XI，魚的細菌性感染。
[0004]氟苯尼考的制劑形式有粉劑，預混劑，溶液和注射液。但是氟苯尼考在水中溶解度很低，限制了直接飲水給藥，溶液劑倒入水中容易析出堵住管線。目前通過普通的制劑方法無法解決藥物難溶于 水的問題，現在目前國外有將氟苯尼考改造成磷酸酯的做法，改善了水溶性，但是合成條件苛刻，反應過程較為危險，成本高。
[0005]現有技術制備氟苯尼考琥珀酸鈉的方法是:將氟苯尼考和催化劑DMAP或者三乙胺加到乙腈或丙酮或石油醚中，然后加入琥珀酸酐，加熱升溫至50度進行反應，蒸干有機溶劑后，與氫氧化鈉的乙醇溶液等進行反應，生成氟苯尼考琥珀酸鈉。該方法存在以下缺陷:催化劑DMAP和三乙胺價格昂貴，三乙胺具有惡臭味，操作環境差，并且三乙胺難以和有機溶劑分離，造成回收困難，蒸干有機溶劑在工業生產時比較難以操作，更換其他溶劑操作繁瑣，有機溶劑用量過多等，而且該方法操作步驟復雜，原料昂貴，有機溶劑和催化劑用量過多導致成本高，污染大，以及需要將溶劑蒸干，更換其他溶劑進行成鹽反應操作繁瑣的問題。
【發明內容】
[0006]本發明提供了一種氟苯尼考琥珀酸鈉(又名氟苯尼考丁二酸鈉)的制備方法，解決了現有工藝中操作復雜，原料昂貴，有機溶劑和催化劑用量過多導致的成本高，污染大，以及需要將溶劑蒸干，更換其他溶劑進行成鹽反應操作繁瑣的問題。
[0007]為解決上述技術問題，本發明采用以下技術方案予以實現:
一種氟苯尼考琥珀酸鈉的制備方法，采用以下步驟，氟苯尼考、琥珀酸酐、相轉移催化劑加入到有機溶劑中，攪拌，控制溫度在-10~30°C，然后將堿的水溶液向上述混合液中滴加，維持-10~30°C攪拌反應一段時間后，分液，即得氟苯尼考琥珀酸鈉的水溶液，將水溶液噴霧干燥即可獲得氟苯尼考琥珀酸鈉，所述的堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、甲酸鈉、乙酸鈉、丙酸鈉、丁酸鈉中的一種或多種。
[0008]作為優選，控制反應溫度在-5~IOV0
[0009]作為優選，反應時間在0.5~10 h，優選0.5~5 h。[0010]作為優選，相轉移催化劑選自:PEG-200、PEG-400、PEG-600、季銨鹽中的一種或多種，其中，季銨鹽采用芐基三甲基鹵化銨或十二烷基三甲基鹵化銨。
[0011]作為優選，氟苯尼考與琥珀酸酐摩爾比為1: 1.0~1.1，氟苯尼考與堿的摩爾比為 1: 0.5 ~1.1。
[0012]作為優選，有機溶劑選自:正戊烷、正己烷、環己烷、正庚烷、石油醚、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯中的一種或多種。
[0013]優選的氟苯尼考琥珀酸鈉制備技術方案步驟如下:
氟苯尼考、琥珀酸酐、相轉移催化劑加入到有機溶劑中，攪拌，控制溫度在-5~10°C，然后將堿的水溶液向上述混合液中滴加，維持-5~10°C攪拌反應0.5~5小時后,分液,即得氟苯尼考琥珀酸鈉的水溶液，將水溶液噴霧干燥即可獲得氟苯尼考琥珀酸鈉。上述方案中的堿選自:氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、甲酸鈉、乙酸鈉、丙酸鈉、丁酸鈉或者它們的混合物；氟苯尼考與琥珀酸酐摩爾比為1:1.0~1.1,氟苯尼考與堿的摩爾比為1:0.5~1.1 ;相轉移催化劑選用PEG-400或芐基三甲基鹵化銨或十二烷基三甲基鹵化銨；有機溶劑選自:正己烷、環己烷、二氯甲烷、二甲苯、甲苯或者他們的混合物。
[0014]具體合成路線如下:
本發明采用了有機溶劑和水作為混合溶媒，在相轉移催化劑的作用下，不但減少了有機溶劑的用量，降低了成本，提高了操作過程的安全性，而且無需采用大量的DMAP或者三乙胺等有機堿作為催化劑，而是采用較便宜的堿一步直接成鈉鹽，減少了操作步驟和試劑的用量，以很高的收率獲得了氟苯尼考琥珀酸鈉，成本低，適合工業化生產。
[0015]本發明是采用有機溶劑和水作為混合溶媒，氟苯尼考、琥珀酸酐、堿一步直接反應生成氟苯尼考琥珀酸鈉。本發明的制備方法，降低了有機試劑的使用量，降低了成本，適合工業化生產。
【具體實施方式】
[0016]下面結合【具體實施方式】對本發明作進一步詳細的說明。
[0017]實施例1
35.8g氟苯尼考，10.0g琥珀酸酐、0.3g芐基三甲基氯化銨加入到二氯甲烷中，攪拌，控制溫度在-10~0°C，然后將含8.4g碳酸氫鈉的水溶液向上述混合液中滴加，維持-10~(TC攪拌反應0.5h后，分液，水相為氟苯尼考琥珀酸鈉的水溶液，將水溶液噴霧干燥即可獲得氟苯尼考琥珀酸鈉產品46.5g，收率97%。
[0018]實施例2
358g氟苯尼考，IlOg琥珀酸酐、2 g PEG-400加入到正己烷中，攪拌，控制溫度在O~10 °C，然后將含53 g碳酸鈉的水溶液向上述混合液中滴加，維持O~10°C攪拌反應2 h后，分液，水相為氟苯尼考琥珀酸鈉的水溶液，將水溶液噴霧干燥即可獲得氟苯尼考琥珀酸鈉產品450g，收率94% 。
實施例3
358g氟苯尼考，IlOg琥珀酸酐、2.5 g十二烷基三甲基氯化銨加入到二甲苯中，攪拌，控制溫度在10~30 °C，然后將含90 g乙酸鈉的水溶液向上述混合液中滴加，維持10~30°C攪拌反應IOh后，分液，水相為氟苯尼考琥珀酸鈉的水溶液，將水溶液噴霧干燥即可獲得氟苯尼考琥珀酸鈉產品436g，收率91%。
[0019]實施例4
358g氟苯尼考，105g琥珀酸酐、1.5 g PEG-200加入到二甲苯中，攪拌，控制溫度在-5~5°C，然后將含40 g氫氧化鈉的水溶液向上述混合液中滴加，維持-5~5°C攪拌反應2h后，分液，水相為氟苯尼考琥珀酸鈉的水溶液，將水溶液噴霧干燥即可獲得氟苯尼考琥珀酸鈉產品445g，收率93%。
[0020]以上所述，僅是本發明的較佳實施例而已，并非是對本發明作其它形式的限制，任何熟悉本專業的技術人員可能利用上述揭示的技術內容加以變更或改型為等同變化的等效實施例。但是凡是未脫離本發明技術方案內容，依據本發明的技術實質對以上實施例所作的任何簡單修改、等同 變化與改型，仍屬于本發明技術方案的保護范圍。
【權利要求】
1.一種氟苯尼考琥珀酸鈉的制備方法，其特征在于采用以下步驟，氟苯尼考、琥珀酸酐、相轉移催化劑加入到有機溶劑中，攪拌，控制溫度在-10~30°C，然后將堿的水溶液向上述混合液中滴加，維持-10~30°C攪拌反應一段時間后，分液，即得氟苯尼考琥珀酸鈉的水溶液，將水溶液噴霧干燥即可獲得氟苯尼考琥珀酸鈉，所述的堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、甲酸鈉、乙酸鈉、丙酸鈉、丁酸鈉中的一種或多種。
2.根據權利要求1所述氟苯尼考琥珀酸鈉的制備方法，其特征在于:控制反應溫度在-5 ~10°C。
3.根據權利要求1所述氟苯尼考琥珀酸鈉的制備方法，其特征在于:反應時間在.0.5 ~10 ho
4.根據權利要求1-3中任一項所述氟苯尼考琥珀酸鈉的制備方法，其特征在于:所述相轉移催化劑選自:PEG-200、PEG-400、PEG-600、季銨鹽中的一種或多種，其中，季銨鹽采用芐基三甲基鹵化銨或十二烷基三甲基鹵化銨。
5.根據權利要求1-3中任一項所述氟苯尼考琥珀酸鈉的制備方法，其特征在于:氟苯尼考與琥珀酸酐摩爾比為1: 1.0~1.1,氟苯尼考與堿的摩爾比為1: 0.5~1.1。
6.根據權利要求1所述氟苯尼考琥珀酸鈉的制備方法，其特征在于:所述的有機溶劑選自:正戊烷、正己烷、環己烷、正庚烷、石油醚、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯中的一種或多種。
7.根據權利要求1所述氟苯尼考琥珀酸鈉的制備方法，其特征在于: 氟苯尼考、琥珀酸酐、相轉移催化劑加入到有機溶劑中，攪拌，控制溫度在-5~10°C，然后將堿的水溶液向上述混合液中滴加，維持-5~10°C攪拌反應0.5~5小時后,分液,即得氟苯尼考琥珀酸鈉的水溶液，將水溶液噴霧干燥即可獲得氟苯尼考琥珀酸鈉，上述過程中，所用的堿選自:氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、甲酸鈉、乙酸鈉、丙酸鈉、丁酸鈉或者它們的混合物；氟苯尼考與琥珀酸酐摩爾比為1:1.0~1.1,氟苯尼考與堿的摩爾比為1:0.5~.1.1 ;相轉移催化劑選用PEG-400或芐基三甲基鹵化銨或十二烷基三甲基鹵化銨；有機溶劑選自:正己烷、環己烷、二氯甲烷、二甲苯、甲苯或者他們的混合物。
【文檔編號】C07C55/10GK103739527SQ201410046294
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2014年2月10日 優先權日:2014年2月10日
【發明者】林揚, 蔣貽海, 賀倩倩, 姚德勇, 劉元元 申請人:青島蔚藍生物股份有限公司