由樟科提取物或艾納香提取物制備高純度龍腦的方法
【專利摘要】由樟科提取物或艾納香提取物制備高純度龍腦的方法，提取物與低沸點仲醇-仲醇鋁或叔醇-叔醇鋁，通過密閉加熱蒸出低沸點仲醇或叔醇，所含的樟腦被還原成龍腦異龍腦，繼續密閉加熱，生成龍腦鋁和異龍腦鋁，繼續密閉加熱，異龍腦鋁脫水重排生成莰烯，通過水蒸汽蒸餾，蒸出莰烯和龍腦。石油醚等飽和烴與DMSO等極性溶劑萃取法，石油醚等飽和烴-硅膠等柱層析法、蒸餾-升華法等方法單用或組合分離莰烯和龍腦。通過該法樟科提取物可制高純度右旋龍腦，艾納香提取物可制高純度左旋龍腦。整個工藝連續、流暢，操作簡單，成本低廉，綠色環保，龍腦純度和收率均較高，易工業化生產。樟科提取物包括天然樟腦及還原產物、植物龍腦樟、油樟，陰香提取物。
【專利說明】由樟科提取物或艾納香提取物制備高純度龍腦的方法
【技術領域】
[0001]由樟科提取物或艾納香提取物制備高純度龍腦的方法，其領域為化學和醫藥。
【背景技術】
[0002]冰片、天然冰片、艾片的作用及物質基礎:三者均具有開竅醒神、清熱止痛之功效，用于熱病神昏、驚厥、中風痰厥、氣郁暴厥、中惡昏迷、胸痹心痛，目赤，口瘡，咽喉腫痛，耳道流膿等病癥。2010版藥典規定冰片的質量標準，含龍腦不得少于55.0%，樟腦不得過0.50 %、重金屬不得過百萬分之五，砷量不得過百萬分之二、不揮發物每IOg不得過3.5mg。以百分比計算，重金屬、砷鹽、不揮發物忽略不計，其異龍腦量為100% -0.50%-55.0%=44.50%,計冰片中異龍腦量不得超過44.50%。藥典規定天然冰片的質量標準，含右旋龍腦不得少于96.0%，樟腦不得過3.0 %。藥典規定艾片含左旋龍腦不得少于85.0%，樟腦不得超過10.0%。從藥典規定來看，冰片的有效物質是龍腦(左旋龍腦+右旋龍腦)，天然冰片是右旋龍腦、艾片是左旋龍腦，三者真正有效物質都是龍腦，其雜質主要是異龍腦和樟腦。龍腦的含量的高低，決定冰片的品質，也決定其市場價格。合成冰片，市場價格約為60-70元/kg。天然冰片，市場價格約為2000元/kg。艾片市場價格約為1500-2000 元/kg。
[0003]龍腦與異龍腦、樟腦的性質接近及難分離:右旋龍腦熔點為208°C，沸點212°C，左旋龍腦熔點為204°C，沸點210°C。異龍腦的熔點為208-214°C，沸點為212°C。樟腦的熔點179°C，沸點為204°C。龍腦、異龍腦不溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿、石油醚而不渾濁。樟腦微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿、石油醚。在上述性質中，龍腦與異龍腦在極性、沸點十分接近，龍腦與樟腦在極性、沸點有著很小差別。在龍腦與樟腦的分離上，利用龍腦和樟腦在乙醇中溶解度略有不同，通過反復多次乙醇重結晶分離。由于分離存在重結晶次數多，損耗量大，產率低，成本高，主要 用于天然冰片的分離和精制。龍腦、異龍腦性質十分接近，就目前的常規科學手段，難以規模化分離。科學家們進行諸多研究，然人們采用衍生化、異構化分離，然條件苛刻，尚難以進行工業化生產，故龍腦與異龍腦的工業化分離技術，至今尚沒解決。
[0004]合成樟腦、天然樟腦的各種還原及其優缺點:我國的樟腦及天然樟腦產量均居于世界第一，其成本低廉，天然樟腦只有80元/千克(合成樟腦30元/千克)。天然樟腦經過加氫還原，可以制備右旋龍腦和右旋異龍腦。Huffman等報道了在液氨中用化學方法不對稱還原樟腦，收率達到了 95%，e.e值達到了 85%。但須在超低溫(_33~_78°C )的條件下進行，制備條件較苛刻，難以工業化生產([I] Johnff Huffman, Williamff McWhorter.Dissolvingmetal reduction of cyclic ketones [J].J Org Chem, 1979, 44(4):594-599)。王寧輝等人用堿金屬/無水乙體系得到的右旋龍腦達80%，而堿金屬/THF體系得到的右旋龍腦比例較低72% ([2]王寧輝，趙鵬，王維德，等.樟腦手性合成右旋龍腦.華僑大學學報:自然科學版，2006，27 (I): 89-91)。王維德等利用樟腦還原中間產物的分子熱力學穩定性的差異，還原劑S/無水乙醇中進行樟腦的不對稱還原，在該體系中還原樟腦的主產物為右旋龍腦，副產物為異龍腦，兩者的比例幾乎固定不變，反應所得樟腦最高轉化率為78%，右旋龍腦最高產率為66% ([4]王維德，黃穎芬，王寧輝，等.天然腦粉不對稱還原制右旋龍腦[J].華僑大學學報(自然科學版)，2007.28 (4)410-412)。黃穎芬等人用金屬鈉/無水乙醇體系對樟腦還原進行了詳細的研究，研究表明樟腦的轉化率可達到98.9%，龍腦產率81.7% ([5]黃穎芬，王維德，王寧輝，等.天然腦粉二次還原精制右旋龍腦[J].化學工業與工程，2008，27 (I))。其它還有一些制備方法，如固體酸催化α -菔烯和松節油、格氏試劑、電還原樟腦、雷尼鎳催化還原、異丙醇一異丙醇鋁法等，均存在產物中龍腦含量較上述方法低，而成本又比較高，無明顯工業化價值。因此，迄今為止，尚無一種選擇性很好，價格低廉，可很好產業化制備高純度龍腦的一種方法。
[0005]冰片、天然冰片、艾片中龍腦純度及發展趨勢:龍腦純度越高，冰片的品質越好，其價格也越貴。天然冰片和艾片分別可以從龍腦樟和艾納香中提取，一方面其提取物中含有較多樟腦，通過乙醇反復重結晶去除樟腦，才能得天然冰片和艾片，其工藝復雜，收率低。另一方面右旋龍腦和左旋龍腦在植物中含量低，需要大規模化種植，也將占用大量耕地。兩個方面導致天然冰片或艾片價格昂貴，其產品市場價格為每公斤高達上千元。與天然冰片或艾片相比，合成冰片只有幾十元，因此現在大多數中成藥制劑，采用的是合成冰片。由于合成冰片中含有較多異龍腦、尚殘留微量樟腦、重金屬及砷鹽，美國已經禁止合成冰片入藥，英國也將于2014年禁止重金屬超標的中藥銷售，其他發達國家也可能會采用相應的政策。美國已經接納了天然冰片在藥品中的應用，天然冰片含有較高純度的右旋龍腦，不含異龍腦，樟腦的量也很低，在艾片、冰片、天然冰片中，安全性最高。天然冰片由樟科植物樟Cinnamomumcamphora (L.) Presl的新鮮枝、葉經提取加工制備,也稱龍腦樟提取物，除此之外油樟 Cinnam-omum longepaniculatum (Gamble) N.ChaoexH.W.L1、陰香 Cinnamomumburmannii (C.C.etTh.Nees) B1.,也含有右旋龍腦,然樟腦含量較多,右旋龍腦同樟腦性質相近，需要多次重結晶才能分離提純，損失較多，顯著增大成本，目前上述兩種植物尚未作為天然冰片提取來源。因此，利用天然樟腦及天然樟腦還原產物制備高純度右旋龍腦破在眉睫。提高龍腦樟提取物中右旋龍腦，以及進一步提高天然冰片中右旋龍腦的純度，也是必然趨勢，提高艾片香提取物中(含艾片)左旋龍腦的純度，也是勢在必行。
【發明內容】
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[0006]本發明的目的在于利用廉價的樟科提取物，如天然樟腦及其還原產物、龍腦樟提取物，大規模化的制備高純度的右旋龍腦，解決天然冰片(主含右旋龍腦)在國際市場逐漸走俏，價格昂貴、供不應求的問題；利用艾納香提取物制備高純度的左旋龍腦，進一步提升左旋龍腦的品質。
[0007]本發明解決的問題:
各種天然樟腦還原產物中異龍腦較多，難以規模化分離的問題和各種天然樟腦還原產物中樟腦的去除重結晶次數太多，收率低的問題；
樟科提取物(主含右旋龍腦，包含天然冰片)中樟腦的去除重結晶次數太多，右旋龍腦收率低的問題；
艾納香提取物(主含左旋龍腦，包含艾片)中樟腦，樟腦的去除重結晶次數太多，左旋龍腦收率低，樟腦含量高的問題。[0008]本發明解決的辦法:
龍腦與樟腦的分離:是通過將樟腦還原成龍腦和異龍腦，一方面降低了樟腦的含量，另一方面增加了龍腦的含量，但卻引入了異龍腦雜質；
龍腦和異龍腦的分離:選擇性的將異龍腦脫水重排成莰烯，將龍腦和異龍腦的難分離轉變成龍腦和莰烯的分離；
龍腦和莰烯的分離:莰烯在極性、沸點等與龍腦具有較大的差異，可利用蒸餾-升華法、萃取法、柱層析法單用或組合使用來分分離。
[0009]技術特征:
(1)用異丙醇一異丙醇鋁溶解樟科提取物或艾納香提取物，在80°C-130°c蒸餾異丙醇和丙酮，上述樣品中所含的樟腦被還原成龍腦和異龍腦；
(2)用仲醇一仲醇鋁溶解樟科提取物或艾納香提取物，在80°C-130°C蒸餾，樟腦被還原成龍腦和異龍腦，在120°C _150°C繼續蒸餾，生成龍腦鋁和異龍腦鋁；
(2’)用叔醇一叔醇鋁溶解樟科提取物或艾納香提取物，在80°C _130°C蒸餾，蒸出溶劑，在120°C _150°C繼續蒸餾，生成龍腦鋁和異龍腦鋁； (3)龍腦鋁和異龍腦鋁在130°C-270°C下，繼續密閉蒸餾，異龍腦鋁或左旋異龍腦鋁脫水重排成莰烯；
(4)用水蒸汽蒸餾重排產物，冷凝水冷卻，得龍腦與莰烯混合物；
(5)龍腦與莰烯混合物，在140°C_220°C升華，分別得龍腦和莰烯；
(5’ )龍腦和莰烯混合物，經石油醚、環己烷、汽油等飽和烴溶解，用氧化鋁、硅膠等層析柱，以石油醚、環己烷、汽油等飽和烴作為洗脫劑，回收洗脫劑，可得莰烯；用極性較大、沸點較低、冰片溶解度大的溶劑，如乙酸乙酯、乙醇等洗脫，回收洗脫劑，可得高純度旋龍腦；
(5’ ’ )龍腦和莰烯混合物，經石油醚、環己烷、汽油等飽和烴溶解，用DMF/DMS0等極性大溶劑萃取，分取下層，加水稀釋可得高純度旋龍腦；回收上層溶劑，可得莰烯；
(6)以仲醇為溶劑，加入鋁粉，以AlCl3/I2/HgCl2為催化劑，通過加熱反應，制備仲醇一仲醇鋁。
[0010]為了進一步理解本發明和指導思想，以詳細化學反應式說明，由于涉及仲醇鋁和叔醇鋁較多，以異丙醇為例；由于涉及起始產物較多，以天然樟腦為例。詳細化學反應式說明如下:異丙醇鋁一異丙醇可以購買，也可以異丙醇和鋁反應自制，自制見(I);
【權利要求】
1.由樟科提取物或艾納香提取物制備高純度龍腦的方法，其特征具體在于:采用低沸點的仲醇一仲醇鋁溶液溶解樟科提取物或艾納香提取物，在80°c -130°c蒸餾，樟腦被還原成龍腦和異龍腦； 以仲醇為溶劑，加入鋁粉，以AlCl3/I2/HgCl2為催化劑，通過加熱反應，制備仲醇一仲醇招; 用仲醇一仲醇鋁溶解樟科提取物或艾納香提取物，在80°C -130°C蒸餾，樟腦被還原成龍腦和異龍腦，在120°C _150°C繼續蒸餾，生成龍腦鋁和異龍腦鋁； 用叔醇一叔醇鋁溶解樟科提取物或艾納香提取物，在80°C -130°C蒸餾，蒸出溶劑，在1200C _150°C繼續蒸餾，生成龍腦鋁和異龍腦鋁； 龍腦鋁和異龍腦鋁在130°C -270°C下，繼續密閉蒸餾，異龍腦鋁或左旋異龍腦鋁脫水重排成莰烯； 用水蒸汽蒸餾重排產物，冷凝水冷卻，得龍腦與莰烯混合物； 龍腦與莰烯混合物，在140°C _220°C升華，分別得龍腦和莰烯； 龍腦和莰烯混合物，經石油醚、環己烷、汽油等飽和烴溶解，用氧化鋁、硅膠等層析柱，以石油醚、環己烷、汽油等飽和烴作為洗脫劑，回收洗脫劑，可得莰烯；用極性較大、沸點較低、冰片溶解度大的溶劑，如乙酸乙酯、乙醇等洗脫，回收洗脫劑，可得高純度旋龍腦； 龍腦和莰烯混合物，經石油醚、環己烷、汽油等飽和烴溶解，用DMF/DMSO等極性大溶劑萃取，分取下層，加水稀釋可得高純度旋龍腦；回收上層溶劑，可得莰烯。
2.如權利I要求所述，其特征在于:`本發明所說的樟科提取物:(i)天然樟腦，(?)天然樟腦中羰基加氫還原產物，(iii)由樟科植物樟Cinnamomumcamphora(L.)Presl的新鮮枝、葉經提取物(也稱龍腦樟提取物)，(iv)由油樟Cinnam-omum 1ngepaniculatum(Gamble) N.ChaoexH.W.L 的新鮮枝、葉經提取物，(V)由陰香 Cinnamomum burmannii(C.C.etTh.Nees) B1.的新鮮枝、葉經提取物,上述五種中任意一種。
3.如權利1、2要求所述，其特征在于:本發明所說的(i)天然樟腦，主要指由樟科植物中提取制得，主含右旋樟腦，其結構如(I)。
4.如權利1、2要求所述，其特征在于:本發明所說的(ii)天然樟腦中羰基加氫還原產物，也稱天然樟腦還原物，是指天然樟腦經過硼氫化鈉、電解、雷尼鎳、鈀、鈉、異丙醇鋁等方法還原而成，天然樟腦經過還原，主要轉化為右旋龍腦和右旋異龍腦，尚含少量的天然樟腦或不含天然樟腦，右旋龍腦結構如(2)，右旋異龍腦結構如(3)，樟腦含結構如(I )，其右旋龍腦含量不限或右旋異龍腦含量不限。
5.如權利1、2要求所述，其特征在于:(iii)由樟科植物樟Cinnamomumcamphora(L.)Presl 的新鮮枝、葉經提取物，(iv)由油樟 Cinnam-omum longepaniculatum (Gamble)N.ChaoexH.W.L的新鮮枝、葉經提取物，(V)由陰香Cinnamomum burmannii(C.C.etTh.Nees)B1.的新鮮枝、葉經提取物，上述三種提取物主含右旋龍腦，尚含一定量的天然樟腦，其天然樟腦結構如(I)、右旋龍腦結構如(2)。
6.如權利1、2要求所述，其特征在于:本發明所說的艾納香提取物，是指菊科植物艾納香Blumea balsamifera (L.) DC.的新鮮葉提取及其制得品，主含左旋龍腦和樟腦,其左旋樟腦如結構(4)，樟腦如結構(5)。
7.如權利1、2要求所述，其特征在于:本發明所說的龍腦，是指右旋龍腦或左旋龍腦，右旋龍腦如結構(2 )，所說的左旋龍腦如結構(4 )。
8.如權利1、2要求所述，其特征在于:本發明所說的莰烯，是指由右旋異龍腦或左旋異龍腦脫水重排而成，莰烯如結構(6 )。.0*
9.如權利I要求所述，其特征在于:本發明所說的仲醇指沸點低于樟腦沸點的仲醇，包括異丙醇、環己醇、異丁醇、2-戊醇、3-戊醇，2-己醇、3-己醇或上述兩種及兩種以上醇的混合物，優選異丙醇。
10.如權利I要求所述，其特征在于:本發明所說的叔醇，指叔醇指沸點低于樟腦沸點的叔醇，包括叔丁醇、叔戊醇、3-乙基-3-戊醇等。
11.如權利1要求所述，其特征在于:仲醇一仲醇鋁起到還原樟腦的作用，樟科植物提取物或艾納香提取物與仲醇的重量比例在1:0.5-1:100,當樟腦含量小于3%時，仲醇用量優選為2-3倍量起始產物重量；當樟腦在3 %的基礎上，其含量每增加1 %，仲醇用量增加0.5-1倍量起始物重量。
12.如權利1要求所述，其特征在于:仲醇一仲醇鋁與龍腦和異龍腦起到作用置換作用，生成龍腦鋁和異龍腦鋁，其中仲醇作為溶劑的用量，優選起始物重量的2-3倍。
13.如權利1要求所述，其特征在于:叔醇一叔醇鋁與龍腦和異龍腦起到作用置換作用，生成龍腦鋁和異龍腦鋁，其叔醇作為溶劑的用量優選起始物重量的2-3倍。
14.如權利1要求所述，其特征在于:仲醇鋁的制備，即是指仲醇與鋁粉經AlCl3, HgCl2, I2催化劑制備仲醇鋁，也指直接購買仲醇鋁試劑，優選異丙醇鋁。
15.如權利1要求所述，其特征在于:仲醇一仲醇鋁起到還原樟腦的作用，樟科提取物或艾納香提取物與仲醇鋁的摩爾比例1:10-100:1，當樟腦含量小于3%時，優選仲醇鋁的摩爾用量優選為1/5-1/3倍起始產物的摩爾用量；當樟腦含量在3%的基礎上，樟腦每增加1%，仲醇鋁用量增加I %起始物摩爾量。
16.如權利1要求所述，其特征在于:仲醇一仲醇鋁與龍腦和異龍腦起到作用置換作用，生成龍腦鋁和異龍腦鋁，仲醇鋁的摩爾用量與龍腦和異龍腦總摩爾用量的比在1/8 -1/1，其中優選1/5-1/3。
17.如權利1要求所述，其特征在于:叔醇一叔醇鋁與龍腦和異龍腦起到作用置換作用，生成龍腦鋁和異龍腦鋁，叔醇鋁的摩爾用量與龍腦和異龍腦總摩爾用量的比在1/8 -1/1，其中優選1/5-1/3。
18.如權利1要求所述，其特征在于:仲醇鋁還原樟腦，優選異丙醇，其還原溫度800C _130°C，優選 105°C _115°C。
19.如權利1要求所述，其特征在于:仲醇鋁與龍腦和異龍腦密閉蒸餾置換生成龍腦鋁和異龍腦鋁，優選異丙醇，置換溫度在80°C _150°C，其中優選110°C -130°C。
20.如權利1要求所述，其特征在于:龍腦鋁和異龍腦鋁密閉蒸餾脫水重排莰烯的溫度1300C _270°C，優選異龍腦鋁脫水重排溫度為140°C _180°C。
21.如權利1要求所述，其特征在于:龍腦和莰烯的提純、通過水蒸汽蒸餾，龍腦鋁水解生成龍腦和氫氧化鋁，龍腦與莰烯一起被蒸餾出來，得到莰烯和龍腦混合物，氫氧化鋁不揮發。
22.如權利1要求所述，其特征在于:通過蒸餾-升華法分離莰烯和龍腦，其蒸餾-升華在 140°C _220°C升華，優選 160-185°C。
23.如權利1要求所述，其特征在于:通通過萃取所使用極性大的溶劑，主要指DMSO、DMF、丙三醇、乙二醇、1，3_丙二醇，甲基甲酰胺、甲酰胺等，用于萃取時，極性溶劑與龍腦的比例優選不低于3:1。
24.如權利1要求所述，其特征在于:萃取法和柱層析法所使用的飽和烴，主要指低沸點飽和烴及其混合物，石油醚、汽油、環己烷、正己烷、環戊烷、正戊烷等，在溶解龍腦和莰烯混合物，在萃取中起到溶解去除莰烯；在柱層析法中，起到洗脫除去莰烯。
25.如權利1要求所述，其特征在于:柱層析法，其填料主要指硅膠、氧化鋁，起到吸附龍腦作用，與龍腦的比例3:1-10:1，其中優選4:1-5:1。
26.如權利I要求所述，其特征在于:在本發明中，鋁粉與樟科提取物或艾納香提取物在1:1-1:100，其中當樟腦含量較少時，鋁粉與樟科提取物或艾納香提取物重量比優選1:20 -1:40o
27.如權利I要求所述，其特征在于:仲醇鋁制備的催化劑可以是I2/HgCl2/AlCl3，優選無水做催化劑，無水AlCl3與鋁粉比例優選為1:1。
28.如權利I要求所述，其特征在于:柱層析法中，洗脫劑優選龍腦溶解度大、沸點低的試劑，如乙酸乙酯、乙醇等。
29.如權利1、2、7、19、20、21、22、23.24要求所述，其特征在于:高純度右旋龍腦是由右旋龍腦和右旋異龍腦的分離，經過異龍腦鋁脫水重排莰烯，右旋龍腦和莰烯烴過蒸餾一升華法、柱層析法、萃取法操作制備而成，其純度在85.0% - 100%，分為三級，其中一級優等品右旋龍腦不低于96.0二級品右旋龍腦量低于一級品,但不得低于85.0%。
30.如權利1、5、7、19、20、21、22、23、24要求所述，其特征在于:高純度左旋龍腦是由左旋龍腦和左旋異龍腦的分離，經過左旋異龍腦鋁脫水重排莰烯，左旋龍腦和莰烯烴過蒸餾一升華法、柱層析法、萃取法操作制備而成，其純度在85.0% -100.0%，分為二級，其中一級優等品，左旋龍腦純度不低于96.0%，二級品左旋龍腦的量低于一級品，但不低于85.0%。
31.如權利1、2、5、8要求所述，其特征在于:莰烯的制備方法，是通過異龍腦鋁脫水重排莰烯，龍腦和莰烯烴過蒸餾一升華法、柱層析法、萃取法操作制備而成，其莰烯純度^ 90.0%。
【文檔編號】C07C1/24GK103755527SQ201410044286
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2014年2月1日 優先權日:2014年2月1日
【發明者】聞永舉, 申秀麗 申請人:聞永舉