泊馬度胺的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種抗多發(fā)性骨髓瘤藥物泊馬度胺的制備方法，包括如下步驟：將式Ⅳ所示的化合物，溶于溶劑中，無(wú)需添加任何催化劑即能進(jìn)行自身環(huán)合反應(yīng)，然后降溫，析出固體，收集所得固體，即為所述的目標(biāo)產(chǎn)物泊馬度胺；本發(fā)明與已公開(kāi)報(bào)道的方法相比，優(yōu)勢(shì)在于：原料易得，反應(yīng)步驟少，條件溫和，后處理簡(jiǎn)單，收率高，而且在終產(chǎn)品中不存在重金屬殘留問(wèn)題，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】泊馬度胺的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及抗多發(fā)性骨髓瘤藥物泊馬度胺(3-氨基-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-鄰苯二甲酰亞胺)的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種惡性漿細(xì)胞病，其腫瘤細(xì)胞起源于骨髓中的漿細(xì)胞，而漿細(xì)胞是B淋巴細(xì)胞發(fā)育到最終功能階段的細(xì)胞，目前WHO將其歸為B細(xì)胞淋巴瘤的一種，稱(chēng)為漿細(xì)胞骨髓瘤/漿細(xì)胞瘤。其特征為骨髓漿細(xì)胞異常增生伴有單克隆免疫球蛋白或輕鏈(M蛋白)過(guò)度生成，而極少數(shù)患者可以是不產(chǎn)生M蛋白的未分泌型MM。多發(fā)性骨髓瘤常伴有多發(fā)性溶骨性損害、高鈣血癥、貧血、腎臟損害。由于正常免疫球蛋白的生成受抑，因此容易出現(xiàn)各種細(xì)菌性感染。發(fā)病率估計(jì)為2~3/10萬(wàn)，男女比例為1.6:1，大多患者年齡>40 歲。
[0003]目前，治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物主要包括:硼替佐米、卡啡佐米以及泊馬度胺等，其中泊馬度胺主要用于對(duì)硼替佐米產(chǎn)生耐藥的患者，療效較好。
[0004]泊馬度胺(Pomalidomide),化學(xué)名為3_氨基-(2，6_ 二氧代_3_哌唳基)-鄰苯二甲酰亞胺，是由Celege公司研究開(kāi)發(fā)的一種口服免疫調(diào)節(jié)抗腫瘤藥物，于2013.2.8獲FDA
批準(zhǔn)在美國(guó)上市，用于治 療轉(zhuǎn)移性難治性多發(fā)性骨髓瘤，臨床形式為外消旋混合物。
[0005]
【權(quán)利要求】
1.泊馬度胺的制備方法，其特征在于，包括如下步驟:將式IV所示的化合物，溶于溶劑中，進(jìn)行自身環(huán)合反應(yīng)，然后降溫，析出固體，收集所得固體，即為所述的目標(biāo)產(chǎn)物泊馬度胺
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、乙腈或甲苯中的一種以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，溶劑與化合物IV的體積質(zhì)量比為15~200mL/g 化合物IV。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，溶劑與化合物IV的體積質(zhì)量比為50~IOOmL/g 化合物IV。
5.根據(jù)權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的方法,其特征在于,反應(yīng)溫度為50~100°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為60~80°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，反應(yīng)時(shí)間為0.5~3.0小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，反應(yīng)時(shí)間為0.5~3.0小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，溫度降至為O~30°C。
【文檔編號(hào)】C07D401/04GK103724323SQ201410024968
【公開(kāi)日】2014年4月16日 申請(qǐng)日期:2014年1月20日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月20日
【發(fā)明者】李建其, 黃道偉, 周愛(ài)南, 劉育, 朱梅譽(yù) 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院