氯卡色林衍生物及其鹽的合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種氯卡色林衍生物的合成方法，包括在光學拆分劑的作用下，式（Ⅱ）所示的化合物發生拆分，再經過后處理得到氯卡色林衍生物。式（Ⅱ）中，R1為H、C1～C4烷基、鹵素、甲氧基或者硝基；R2為H、C1～C4烷基、甲氧基、芐氧羰基、叔丁氧羰基、甲磺酰基、對甲苯磺酰基、取代或者未取代的芐基，光學拆分劑為酰基取代的酒石酸。通過選擇特定結構的光學拆分劑提高了拆分效率，通過簡單的重結晶可以得到ee值為99%以上的光學純產物；同時拆分操作簡單，使用單一溶劑拆分，一鍋法投料，適合工業化生產。本發明還公開了一種氯卡色林衍生物的鹽的合成方法，得到的氯卡色林衍生物的鹽可以應用于新型減肥藥物的制備。
【專利說明】氯卡色林衍生物及其鹽的合成方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物合成領域，具體涉及一種減肥藥物的活性藥物成分合成。
【背景技術】
[0002]氯卡色林(Lorcaserin,商品名Belviq)是美國FDA13年來首次批準的一種新型減肥藥，2012年6月27日，美國食品藥品管理局(FDA)正式批準了 Arena制藥公司的新減肥藥lorcaserin (鹽酸氯卡色林)上市。該藥獲準用于成人體質指數(BMI)S 27的肥胖或超重者，并且患者至少有一項與體重相關的疾病(如高血壓、2型糖尿病或高脂血癥)。其作用機制是激動丘腦下部的5-羥色胺受體來控制食欲，這一受體的激活可幫助患者吃的更少，且增強飽腹感。與目前市售的其他減肥藥如芬氟拉明和芬特明相比，本品的優勢在于其作用的靶器官只限于腦組織，而不像其他兩個藥物那樣對全身的5-羥色胺受體均有作用，因此不會導致映激動心臟附近的5-羥色胺受體而引起心瓣膜疾病的發生。
[0003]氯卡色林(結構如所示式I )，化學名稱:(R)-8_氯-1-甲基-2，3，4，5-四氧-1H-3-苯并氣雜卓(英文名為:(R)-8_chloro-l-methyl-2，3, 4, 5-tetrahy-dro-lH-benzo [d] azepine);相對分子質量為 195.69 ；CAS 登記號為 616202-92-7。
[0004]
【權利要求】
1.一種氯卡色林衍生物的合成方法，其特征在于，包括:在光學拆分劑的作用下，對式(II)所示的化合物進行拆分，再經過后處理得到所述的氯卡色林衍生物；
2.根據權利要求1所述的氯卡色林衍生物的合成方法，其特征在于，所述的光學拆分劑為D- ( + )_ 二苯甲酰酒石酸、D- ( + )_ 二對甲基苯甲酰酒石酸、D- ( + )_ 二乙酰酒石酸或其一水合物。
3.根據權利要求1所述的氯卡色林衍生物的合成方法，其特征在于，所述的光學拆分劑與式(II)所示的化合物的摩爾比為0.5~1.5:1。
4.根據權利要求1所述的氯卡色林衍生物的合成方法，其特征在于，所述的拆分的溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、丙酮、丁酮或戊酮。
5.根據權利要求1所述的氯卡色林衍生物的合成方法，其特征在于，所述的后處理包括重結晶，重結晶的溶劑為甲醇、乙醇和丙酮中的一種與水的混合物。
6.根據權利要求1所述的氯卡色林衍生物的合成方法，其特征在于，所述的光學拆分劑為D- ( + )_ 二苯甲酰酒石酸、D- ( + )_ 二對甲基苯甲酰酒石酸或其一水合物； 拆分所用的溶劑為甲醇或乙醇。
7.根據權利要求1所述的氯卡色林衍生物的合成方法，其特征在于，所述的光學拆分劑為D- ( + ) - 二乙酰酒石酸或其一水合物； 拆分所用的溶劑為丙酮。
8.根據權利要求1~7任一項所述的氯卡色林衍生物的合成方法，其特征在于，R1為Cl，R2 為 H;式(III)所示的化合物為氯卡色林。
9.一種氯卡色林衍生物的鹽的合成方法，其特征在于，由權利要求1~8任一項所述的合成方法得到的氯卡色林衍生物與酸進行成鹽反應得到； 所述的酸選自HC1、HBr、乙酸、甲酸、三氟乙酸、二氟乙酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲烷磺酸、草酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸。
10.根據權利要求9所述的氯卡色林衍生物的鹽的合成方法，其特征在于，所述成鹽反應所用的溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯或甲基叔丁基醚。
【文檔編號】C07D223/16GK103755635SQ201410024088
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2014年1月20日 優先權日:2014年1月20日
【發明者】周益峰, 蔣晗, 任峰波, 詹姆斯·李 申請人:中國計量學院, 麥戈尼菲克公司