鼠抗-ny-eso-1t細胞受體的制作方法【專利摘要】本發明提供分離的或純化的T細胞受體(TCR)，所述T細胞受體具有對NY-ESO-1的抗原特異性。還提供的是相關多肽，蛋白，核酸，重組表達載體，分離的宿主細胞，細胞群，抗體，或其抗原結合部分，和藥物組合物。本發明還提供使用本發明的TCR或相關物質檢測哺乳動物中癌癥存在的方法和治療或預防哺乳動物中癌癥的方法。【專利說明】鼠抗-NY-ES0-1T細胞受體[0001]對相關申請的交叉引用[0002]本專利申請要求2012年5月22日提交的美國臨時專利申請號61/650,020的權益，其通過引用以其整體并入本文。[0003]通過引用并入電子提交的材料[0004]通過引用以其整體并入本文的是與此同時提交的計算機可讀的核苷酸/氨基酸序列表并且識別如下：命名為"713415ST25.TXT"一個23,462字節ASCII(Text)文件，日期為2013年4月30日。[0005]發明背景[0006]在一些患者中，過繼性細胞治療可以是對癌癥的有效療法。然而，對于過繼性細胞治療的整體成功的障礙仍然存在。例如，僅50%的黑素瘤樣品可能產生腫瘤反應性T-細胞。非黑素瘤癌癥產生腫瘤反應性T-細胞也可能是困難的。此外，很多患者可能不具有能用手術切除治療的腫瘤。因此，存在對用于治療患有癌癥的患者的T-細胞受體的需求。[0007]發明簡述[0008]本發明提供一種分離的或純化的T-細胞受體（TCR)，所述T-細胞受體具有對NY-ESO-1的抗原特異性并且包含鼠可變區。本發明還提供相關多肽和蛋白，以及相關核酸，重組表達載體，宿主細胞，和細胞群。本發明還提供的是抗體，或其抗原結合部分，和與本發明的TCR相關的藥物組合物。[0009]本發明還提供檢測哺乳動物中癌癥存在的方法和治療或預防哺乳動物中癌癥的方法。本發明的檢測哺乳動物中癌癥存在的方法包括（i)將包含癌細胞的樣品與本文描述的本發明的TCR，多肽，蛋白，核酸，重組表達載體，宿主細胞，宿主細胞群，或抗體，或其抗原結合部分中任一種接觸，從而形成復合體，和（ii)檢測所述復合體，其中復合體的檢出表明在哺乳動物中存在癌癥。[0010]本發明的治療或預防哺乳動物中癌癥的方法包括以在哺乳動物中有效治療或預防癌癥的量向哺乳動物施用本文中描述的任意TCR，多肽，或蛋白，包含編碼本文中描述的任意TCR，多肽，蛋白的核苷酸序列的任意核酸或重組表達載體，或包含編碼本文中描述的任意TCR，多肽，或蛋白的重組載體的任意宿主細胞或宿主細胞群。[0011]附圖的一些場景的簡述[0012]圖1A和1B是顯示在與以不同濃度的NY-ESO_l157_165脈沖的樹突細胞共培養時，轉染有鼠抗-NY-ESO-1TCR(陰影圓圈）或人抗-NY-ESO-1TCR(無陰影圓圈）的人CD8+(圖1A)或CD4+(圖1B)T細胞的干擾素（IFN)-y分泌的圖表。[0013]圖2A和2B是顯示單獨培養（培養基）或與用對照肽脈沖的T2細胞，用NY-ES0-1157_16#脈沖的T2細胞，或不同腫瘤細胞系888mel(NY-ESO-1-)，Sk23mel(NY-ES0-1_)，C0A-A2-CEA(NY-ES0-1_)，A375mel(NY-ESO-1+)，1363mel(NY-ESO-1+)，或C0S-A2-ES0(NY-ES0-1+)之一共培養的轉染有鼠抗-NY-ES0-1TCR(陰影線條）或人抗-NY-ES0-1TCR(無陰影線條）的人CD8+(圖2A)或CD4+(圖2B)T細胞的IFN-y分泌的圖表。[0014]發明詳述[0015]本發明提供一種分離的或純化的T-細胞受體（TCR)，所述T-細胞受體具有對NY-ESO-1的抗原特異性并且包含鼠可變區。NY-ESO-1是癌癥睪丸抗原（CTA)，其僅在腫瘤細胞和睪丸和胎盤的不表達MHC的生殖細胞中表達。NY-ESO-1在多種人癌癥中表達，包括但不限于黑素瘤，乳腺癌，肺癌，前列腺癌，甲狀腺癌，卵巢癌，和滑膜細胞肉瘤。NY-ESO-1蛋白可以包含SEQIDNO:1，由或基本由SEQIDNO:1組成。[0016]所述TCR可以具有對任意NY-ES0-1蛋白、多肽或肽的抗原特異性。在本發明的實施方案中，所述TCR具有對包含SEQIDNO:1，由或基本由SEQIDNO:1組成的NY-ES0-1蛋白的抗原特異性。在本發明的優選的實施方案中，所述TCR具有對包含SLLMWITQC(SEQIDNO:2)，由或基本由SLLMWITQC(SEQIDNO:2)組成的NY-ES0-1157-165肽的抗原特異性。[0017]本文中使用的表述"具有抗原特異性"意為所述TCR能夠特意結合并免疫地識別NY-ES0-1，從而所述TCR對NY-ES0-1的結合引發免疫應答。[0018]在本發明的一個實施方案中，本發明的TCR能夠以I類主要組織相容性復合體(MHC)依賴的方式識別NY-ES0-1。本文中使用的"I類MHC依賴的方式"意為在I類MHC分子的情況下結合NY-ES0-1時，所述TCR引發免疫應答。所述I類MHC分子可以是本領域中已知的任意I類MHC分子，例如，HLA-A分子。在本發明的實施方案中，所述I類MHC分子是HLA-A2分子。[0019]在本發明的實施方案中，本發明的TCR包含鼠可變區。本發明的TCR還可以包含源自任意合適物種諸如，例如，人或小鼠的恒定區。優選地，本發明的TCR還包含鼠恒定區。在特別優選的實施方案中，本發明的TCR是包含鼠可變區和鼠恒定區二者的鼠TCR。[0020]如本文中使用的，術語"鼠，"當涉及本文中描述的TCR或TCR的任意組成部分（例如，互補決定區（CDR)，可變區，恒定區，a鏈，和/或0鏈）時，意為源自小鼠的TCR(或其組成部分），即，源于或一度由小鼠T細胞表達的TCR(或其組成部分）。理想的是，所述TCR(或其組成部分）表達在人宿主細胞表面。[0021]本發明的TCR提供很多優點，包括當用于過繼性細胞轉移時的優點。例如，不受限于特定理論或機制，人們相信，因為NY-ES0-1由多種癌癥類型的細胞表達，本發明的TCR有利地提供破壞多種類型癌細胞的能力并且，因此，治療或預防多種類型癌癥。另外，不受限于特定理論或機制，人們相信，因為NY-ES0-1是僅在腫瘤細胞和睪丸和胎盤的不表達MHC的生殖細胞中表達的癌癥睪丸抗原，本發明的TCR有利地靶向癌細胞的破壞，同時最小化或排出對正常、非癌細胞的破壞，從而降低，例如，最小化或排除毒性。人們還相信，與人TCR相比，鼠TCR可以提供人宿主細胞表面上增加的表達（例如，更大數量的TCR)和/或增加的功能性（如通過例如，細胞因子釋放和細胞毒性測量）。不受限于特定理論和機制，人們相信，所述改善的表達和/或功能性由宿主細胞中內源性和外源性（轉導的）TCR鏈混合的減少導致。因此，人們相信，鼠TCR可以比外源性人TCR更有效替代人宿主細胞表面上的內源性TCR。人們還相信，與人宿主細胞表達的外源性人TCR相比，鼠TCR提供改善的TCR鏈配對和/或改善的與人宿主細胞的CD3復合體的相互作用。[0022]本發明的實施方案提供一種TCR，所述TCR包含兩條多肽（即，多肽鏈），諸如TCR的a鏈，TCR的0鏈，TCR的Y鏈，TCR的S鏈，或其組合。如果所述TCR具有對NY-ES0-1的抗原特異性并包含鼠可變區，本發明的TCR多肽可以包含任意氨基酸序列。[0023]在本發明的優選的實施方案中，所述TCR包含兩條多肽鏈，其各自包含可變區，所述可變區包含TCR的互補決定區（⑶R)l，⑶R2,和⑶R3。優選地，所述第一多肽鏈包含含有氨基酸序列SEQIDNO:3的CDRl(a鏈的CDR1，含有氨基酸序列SEQIDNO:4的CDR2(a鏈的⑶R2)，和含有氨基酸序列SEQIDNO:5的⑶R3(a鏈的⑶R3)，并且所述第二多肽鏈包含含有氨基酸序列SEQIDNO:6的CDR1(0鏈的CDR1)，含有氨基酸序列SEQIDNO:7的CDR2(0鏈的CDR2)，和含有氨基酸序列SEQIDNO:8的CDR3(0鏈的CDR3)。在這個意義上，本發明的TCR可以包含選自由以下各項組成的組的氨基酸序列：SEQIDN0s:3-5,6-8，和3-8。優選地，所述TCR包含SEQIDNOs:3-8的氨基酸序列。[0024]備選地或另外，所述TCR可以包含含有上文列出的⑶Rs的TCR的可變區的氨基酸序列。在這個意義上，所述TCR可以包含SEQIDNO:9(a鏈的可變區）或10(0鏈的可變區），或SEQIDN0s:9和10二者的氨基酸序列。優選地，本發明的TCR包含SEQIDNOs:9和10的氨基酸序列。[0025]備選地或另外，所述TCR可以包含TCR的a鏈和TCR的0鏈。本發明的TCR的a鏈和0鏈各自可以獨立地包含任意氨基酸序列。優選地，所述a鏈包含上文列出的a鏈的可變區。在這個意義上，本發明的TCR可以包含SEQIDNO:11的氨基酸序列。此種類型的發明TCR可以與TCR的任意0鏈配對。優選地，本發明的TCR的0鏈包含上文列出的0鏈的可變區。在這個意義上，本發明的TCR可以包含SEQIDNO:12的氨基酸序列。因此，本發明的TCR可以包含SEQIDNO:11或12,或SEQIDNOs:11和12二者的氨基酸序列。優選地，本發明的TCR包含SEQIDNOs:11和12的氨基酸序列。[0026]本發明還提供的是一種分離的或純化的多肽，所述多肽包含本文中描述的任意TCR的功能部分。本文中使用的術語"多肽"包括寡肽并且指通過一個或多個肽鍵連接的氨基酸單鏈。[0027]就本發明的多肽而言，如果所述功能部分特異結合NY-ES0-1，所述功能部分可以是包含TCR(所述部分是其部分）的相鄰氨基酸的任意部分。當用于涉及TCR時，術語"功能部分"指發明的TCR的任意部分或片段，所述部分或片段保留所述TCR(所述部分或片段是其部分）（親本TCR)的生物學活性。功能部分包括，例如，保留特異結合NY-ES0-1，或檢測，治療，或預防癌癥能力至與親本TCR類似程度、相同程度或更高程度的那些TCR部分。關于親本TCR，所述功能部分可以包含親本TCR的例如，約10%，25%，30%，50%，68%，80%，90%，95%，或更多。[0028]所述功能部分可以在所述部分的氨基或羧基末端，或在二者的末端都包含另外的氨基酸，所述另外的氨基酸未在親本TCR的氨基酸序列中發現。理想的是，所述另外的氨基酸不干預所述功能部分的生物學功能，例如，特異結合NY-ES0-1，具有檢測癌癥，治療或預防癌癥的能力等。更理想的是，與親本TCR的生物學活性相比所述另外的氨基酸增強生物學活性。[0029]所述多肽可以包含本發明TCR的a和0鏈之一或二者的功能部分，諸如包含本發明TCR的a鏈和/或0鏈的可變區的CDR1，CDR2,和CDR3的一個或多個的功能部分。在這個意義上，所述多肽可以包含含有SEQIDN0:3(a鏈的⑶Rl)，4(a鏈的⑶R2)，5(a鏈的CDR3)，6(f3鏈的CDRl)，7(f3鏈的CDR2)，8(f3鏈的CDR3)，或其組合的氨基酸序列的功能部分。優選地，本發明的多肽包含含有SEQIDNOs:3-5,6-8,或SEQIDNOs:3-8的全部的功能部分。更優選地，所述多肽包含含有SEQIDN0s:3-8氨基酸序列的功能部分。[0030]備選地或另外，本發明的多肽可以包含，例如，本發明TCR的可變區，所述可變區包含上文列出的⑶R區的組合。在這個意義上，所述TCR可以包含SEQIDNO:9(a鏈的可變區）或10(0鏈的可變區），或SEQIDN0s:9和10二者的氨基酸序列。優選地，所述多肽包含SEQIDNOs:9和10的氨基酸序列。[0031]備選地或另外，本發明的多肽可以包含本文中描述的TCR之一的a或0鏈的全長。在這個意義上，本發明的多肽可以包含SEQIDNO:11或12的氨基酸序列。備選地，本發明的多肽可以包含本文中描述的TCR的兩條鏈。例如，本發明的多肽可以包含SEQIDNOs:11和12兩條氨基酸序列。[0032]本發明還提供一種分離的或純化的蛋白，所述蛋白包含本文中描述的多肽中的至少一種。"蛋白"意為包含一個或多個多肽鏈的分子。[0033]本發明的蛋白可以包含含有氨基酸序列SEQIDNO:9的第一多肽鏈和含有氨基酸序列SEQIDNO:10的第二多肽鏈。本發明的蛋白可以，例如，包含含有氨基酸序列SEQIDNO:11的第一多肽鏈和含有氨基酸序列SEQIDNO:12的第二多肽鏈。在此種情況下，本發明的蛋白可以是TCR。備選地，如果例如，所述蛋白包含含有SEQIDN0:11和SEQIDNO:12的單個多肽鏈，或如果所述蛋白的第一和/或第二多肽鏈還包含其它氨基酸序列，例如，編碼免疫球蛋白或其部分的氨基酸序列，那么本發明的蛋白可以是融合蛋白。在這個意義上，本發明還提供一種融合蛋白，所述融合蛋白包含至少一種本文中描述的本發明的多肽以及至少一種其它多肽。所述其它多肽可以作為融合蛋白的分開的多肽存在，或可以作為與本文中描述的本發明的多肽之一在框內（串聯）表達的多肽存在。所述其它多肽可以編碼任意肽或蛋白分子，或其部分，包括，但不限于免疫球蛋白，⑶3,⑶4,⑶8,MHC分子，⑶1分子，例如，CDla，CDlb，CDlc，CDld，等。[0034]所述融合蛋白可以包含一個或多個拷貝的本發明的多肽和/或一個或多個拷貝的所述其它多肽。例如，所述融合蛋白可以包含1，2,3,4,5，或更多個拷貝的本發明的多肽和/或其它多肽。制備融合蛋白的合適方法是本領域中已知的，并且包括，例如，重組方法。參見，例如，Choi等人，Mol.Biotechnol.31:193-202(2005)。[0035]在本發明的一些實施方案中，本發明的TCR，多肽，和蛋白（包括功能部分和功能變體）可以表達為包含連接a鏈和0鏈的接頭肽的單個蛋白。適于連接a鏈和0鏈的任意接頭肽可以用于本發明的TCR，多肽，和蛋白（包括功能部分和功能變體）。在本發明的實施方案中，所述接頭肽是小RNA病毒2A肽。在這個意義上，本發明的TCR，多肽，和蛋白(包括功能部分和功能變體）還可以包含接頭肽，所述接頭肽包含含有SEQIDNO:13的氨基酸序列。所述接頭肽可以有利地促進重組TCR，多肽，和/或蛋白在宿主細胞中的表達。在通過宿主細胞表達包括所述接頭肽的構建體時，所述接頭肽可以被切下，產生分開的a和0鏈。[0036]本發明的蛋白可以是包含至少一種本文中描述的本發明的多肽的重組抗體。本文中使用的"重組抗體"指重組的（例如，遺傳改造的）蛋白，所述蛋白包含至少一種本發明的多肽和抗體、或其部分的多肽鏈。抗體、或其部分的多肽，可以是重鏈、輕鏈、重鏈或輕鏈的可變區或恒定區，單鏈可變片段（scFv)、或抗體的Fc、Fab、或F(ab)2'片段等。抗體，或其部分的多肽鏈，可以作為重組抗體的分開的多肽存在。備選地，抗體、或其部分的多肽鏈，可以作為與本發明的多肽在框內（串聯）表達的多肽存在。抗體、或其部分的多肽，可以任意抗體或任意抗體片段的多肽，包括本文中描述的任意抗體和抗體片段的多肽。[0037]本發明的范圍內包括的是本文中描述的本發明的TCR，多肽，和蛋白的功能變體。本文中使用的術語"功能變體"指與親本TCR，多肽，或蛋白具有相當程度或顯著序列同一性或相似性的TCR，多肽，或蛋白，所述功能變體保留所述TCR，多肽，或蛋白（所述功能變體是其變體）的生物學活性。功能變體包括，例如，保留對NY-ESO-1的特異結合能力至與親本TCR，多肽，或蛋白相似程度、相同程度、或更高程度的那些本文中描述的（親本TCR，多肽，或蛋白）的TCR，多肽，或蛋白變體。關于親本TCR，多肽，或蛋白，所述功能變體可以與親本TCR，多肽，或蛋白在氨基酸序列上，例如，至少約30%，50%，75%，80%，90%，91%，92%，93%，94%，95%，96%，97%，98%，99%或更多相同。[0038]所述功能變體可以，例如，包含具有至少一個保守氨基酸置換的親本TCR，多肽，或蛋白的氨基酸序列。保守氨基酸置換是本領域中已知的，并且包括這樣的氨基酸置換，其中一個具有某物理和/或化學性質的氨基酸改變為另一個具有相同化學或物理性質的氨基酸。例如，所述保守氨基酸置換可以是酸性氨基酸置換為另一個酸性氨基酸（例如，Asp或Glu)，具有非極性側鏈的氨基酸置換為另一個具有非極性側鏈的氨基酸（例如，Ala，Gly，Val，lie，Leu，Met，Phe，Pro,Trp，Val，等），堿性氨基酸置換為另一個堿性氨基酸（Lys，Arg，等），具有極性側鏈的氨基酸置換為另一個具有極性側鏈的氨基酸（Asn，Cys，Gln，Ser，Thr，Tyr，等），等。[0039]備選地或另外，所述功能變體可以包含具有至少一個非保守氨基酸置換的親本TCR，多肽，或蛋白氨基酸序列。在此種情況下，優選所述非保守氨基酸置換不干擾或抑制所述功能變體的生物學活性。優選地，所述非保守氨基酸置換增強所述功能變體的生物學活性，從而與親本TCR，多肽，或蛋白相比，所述功能變體的生物學活性增加。[0040]所述TCR，多肽，或蛋白可以基本上由本文中描述的一個或多個具體說明的氨基酸序列組成，從而所述功能變體的其它組分，例如，其它氨基酸，實質上不改變功能變體的生物學活性。在這個意義上，本發明的TCR，多肽，或蛋白可以，例如，基本上由SEQIDNO:11或12,或SEQIDN0s:ll和12二者的氨基酸序列組成。同樣，例如，本發明的TCR，多肽，或蛋白可以基本上由SEQIDN0:9或10,或SEQIDN0s:9和10二者的氨基酸序列組成。此夕卜，本發明的TCR，多肽，或蛋白可以基本上由SEQIDN0:3(a鏈的CDRl)，4(a鏈的CDR2)，5(a鏈的CDR3)，6(0鏈的CDR1)，7(0鏈的CDR2)，8(0鏈的CDR3)，或其任意組合，例如，SEQIDNOs:3-5,6-8,或3-8的氨基酸序列組成。[0041]本發明的TCR，多肽，和蛋白（包括功能部分和功能變體）可以是任意長度，S卩，可以包含任意數量的氨基酸，只要所述TCR，多肽，或蛋白（或其功能部分或功能變體）保留其生物學活性，例如，特異結合NY-ES0-1，檢測哺乳動物中癌癥，或治療或預防哺乳動物中癌癥等的能力。例如，所述多肽可以是50至5000個氨基酸長，諸如50,70,75,100,125,150，175,200,300,400,500,600,700,800,900,1000或更多個氨基酸長。在這個意義上，本發明的多肽還包括寡肽。[0042]本發明的TCR，多肽，和蛋白（包括功能部分和功能變體）可以包含合成的氨基酸，所述合成的氨基酸代替一個或多個天然存在的氨基酸。此種合成的氨基酸是本領域中已知的，并且包括，例如，氨基環己烷羧酸，正亮氨酸，a-氨基正癸酸，高絲氨酸，S-乙酰氨甲基-半胱氨酸，反式-3-和反式-4-羥脯氨酸，4-氨基苯丙氨酸，4-硝基苯丙氨酸，4-氯苯丙氨酸，4-羧基苯丙氨酸，苯基絲氨酸羥基苯丙氨酸，苯基甘氨酸，a-萘基丙氨酸，環己基丙氨酸，環己基甘氨酸，吲哚啉-2-羧酸，1，2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸，氨基丙二酸，氨基丙二酸單酰胺，N'-芐基-N'-甲基-賴氨酸，N'，N'-二芐基-賴氨酸，6-羥基賴氨酸，鳥氨酸，a-氨基環丙烷羧酸，a-氨基環己烷羧酸，a-氨基環庚烷羧酸，a-(2-氨基-2-降莰烷）-羧酸，a，丫-二氨基丁酸，a，0-二氨基丙酸，高苯丙氨酸，和a-叔丁基甘氨酸。[0043]本發明的TCR，多肽，和蛋白（包括功能部分和功能變體）可以被糖基化，酰胺化，羧化，磷酸化，酯化，N-乙酰化，通過例如二硫化物橋環化，或轉變為酸加成鹽和/或任選地二聚化或多聚化，或綴合。[0044]當本發明的TCR，多肽，和蛋白（包括功能部分和功能變體）為鹽的形式時，優選地，所述多肽為藥用鹽的形式。合適藥用酸加成鹽包括源自無機酸的那些，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、偏磷酸鹽、硝酸和硫酸鹽，以及有機酸的那些，諸如酒石酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、乳酸鹽、富馬酸鹽、苯甲酸鹽、乙醇酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、和芳基磺酸鹽例如，對甲苯磺酸鹽。[0045]可以通過本領域中已知的方法獲得本發明的TCR，多肽，和/或蛋白（包括其功能部分和功能變體）。從頭合成多肽和蛋白的合適方法在參考文獻中描述，所述參考文獻諸如Chan等人，FmocSolidPhasePeptideSynthesis,OxfordUniversityPress，Oxford,UnitedKingdom,2005：PeptideandProteinDrugAnalysis,ed.Reid,R.,MarcelDekker，Inc.，2000：EpitopeMapping,ed.Westwoood等人，OxfordUniversityPress，Oxford，UnitedKingdom，2000;和美國專利5,449,752。同樣，可以使用本文中描述的核酸使用標準重組方法重組成產多肽和蛋白。參見，例如，Sambrook等人，MolecularCloning：ALaboratoryManual,第3版，ColdSpringHarborPress，ColdSpringHarbor，NY2001;和Ausubel等人，CurrentProtocolsinMolecularBiology,GreenePublishingAssociates和JohnWiley&Sons，NY，1994。此外，本發明的一些TCR，多肽，和蛋白（包括其功能部分和功能變體）可以從來源諸如植物、細菌、昆蟲、哺乳動物例如小鼠、人等分離和/或純化。分離和純化方法是本領域中公知的。備選地，本文中描述的TCR，多肽，和/或蛋白（包括其功能部分和功能變體）可以由公司諸如Synpep(Dublin，CA)，PeptideTechnologiesCorp.(Gaithersburg，MD)，和MultiplePeptideSystems(SanDiego,CA)商業合成。在這方面，本發明的TCR，多肽，和蛋白可以是合成的，重組的，分離的，和/或純化的。[0046]本發明范圍中包括的是綴合物，例如，生物綴合物，所述綴合物包含本發明的TCR，多肽，或蛋白（包括任意其功能部分或變體），核酸，重組表達載體，宿主細胞，宿主細胞群，或抗體、或其抗原結合部分的任一個。綴合物，以及通常合成綴合物的方法，是本領域中已知的（參見，例如，Hudecz，F.，MethodsMol.Biol.298:209-223(2005)和Kirin等人，InorgChem.44(15):5405-5415(2005))。[0047]本發明還提供的是包含編碼本文中描述的任意TCR，多肽，或蛋白（包括其功能部分和功能變體）的核苷酸序列的核酸。[0048]本文中使用的"核酸"包括"多聚核苷酸"，"寡核苷酸"和"核酸分子"，并且通常意為DNA或RNA的聚合物，其可以是單鏈或雙鏈的，合成的或獲得（例如，分離和/或純化）自天然來源，其可以含有天然，非天然或改變的核苷酸，并且其可以含有天然，非天然或改變的核苷酸間連接，諸如磷酰胺醋（phosphoroamidate)連接或硫代磷酸醋連接，替代未修飾的寡核苷酸的核苷酸之間建立的磷酸二酯。通常優選所述核酸不包含任何插入，刪除，倒位，和/或置換。然而，如本文中討論的，在一些情況中，對于核酸而言，包含一個或多個插入，刪除，倒位，和/或置換可以是合適的。[0049]優選地，本發明的核酸是重組的。本文中使用的術語"重組"指（i)在活細胞外通過將天然或合成的核酸片段連接于可以在活細胞中復制的核酸分子而構建的分子，或（ii)上述（i)中描述的那些復制產生的分子。為了本文中的目的，所述復制可以是體外復制或體內復制。[0050]可以基于化學合成和/或酶連接反應使用本領域中已知的步驟構建所述核酸。參見，例如，Sambrook等人，在前，和Ausubel等人，在前。例如，可以使用天然存在的核苷酸或設計以增加分子的生物學穩定性或增加雜交時形成的雙螺旋的物理穩定性的不同修飾的核苷酸（例如，硫代磷酸酯衍生物和吖啶置換的核苷酸）化學合成核酸。可以用于產生所述核酸的修飾的核苷酸的實例包括，但不限于，5-氟尿嘧啶，5-溴尿嘧啶，5-氯尿嘧啶，5-碘尿嘧啶，次黃嘌呤，黃嘌呤，4-乙酰胞嘧啶，5-(羧基羥甲基）尿嘧啶，5-羧甲基氨甲基-2-硫尿苷，5-羧甲基氨甲基尿喃啶，二氫尿喃啶，|3-D-半乳糖基queosine，肌苷，N6-異戊烯基腺嘌呤，1-甲基鳥嘌呤，1-甲基肌苷，2,2-二甲基鳥嘌呤，2-甲基腺嘌呤，2-甲基鳥嘌呤，3-甲基胞嘧啶，5-甲基胞嘧啶，N6-取代的腺嘌呤，7-甲基鳥嘌呤，5-甲基氨甲基尿嘧啶，5-甲氧基氨甲基-2-硫代尿嘧啶，0-D-甘露糖基que〇Sine，5'-甲氧基羧甲基尿嘧啶，5-甲氧基尿嘧啶，2-甲基硫代-N6-異戊烯基腺嘌呤，尿嘧啶-5-羥乙酸（V)，wybutoxosine，假尿喃啶，queosine，2-硫胞喃啶，5-甲基-2-硫尿喃啶，2-硫尿喃啶，4-硫尿嘧啶，5-甲基尿嘧啶，尿嘧啶-5-羥乙酸甲酯，3-(3-氨基-3-N-2-羧基丙基）尿嘧啶，和2,6_二氨基嗓呤。備選地，本發明的一種或多種核酸可以購自公司，諸如MacromolecularResources(FortCollins，CO)和Synthegen(Houston，TX)〇[0051]所述核酸可以包含編碼本發明的任意TCR，多肽，或蛋白，或其功能部分或功能變體的任意核苷酸序列。例如，所述核酸可以包含含有以下各項，由以下各項組成，或基本上由以下各項組成的核苷酸序列：SEQIDNO:19(野生型a鏈）或SEQIDNO:20(野生型0鏈）或SEQIDNOs:19和20二者。[0052]在一些實施方案中，所述核苷酸序列可以被密碼子優化。不受限于特定理論或機制，人們相信，核苷酸序列的密碼子優化增加mRNA轉錄本的翻譯效率。核苷酸序列的密碼子優化可以包括將天然密碼子置換為另一個編碼相同氨基酸，但可以由在細胞中更容易獲得的tRNA翻譯的密碼子，從而增加翻譯效率。核苷酸序列的優化還可以減少干擾翻譯的二級mRNA結構，從而增加翻譯效率。在本發明的實施方案中，密碼子優化的核苷酸序列可以包含以下各項，由以下各項組成，或基本上由以下各項組成：SEQIDNO:15(密碼子優化的a鏈），SEQIDNO:16(密碼子優化的0鏈），SEQIDNO:21(密碼子優化的a鏈可變區），SEQIDNO:22(密碼子優化的0鏈可變區），SEQIDNOs:15和16二者，SEQIDNOs:21和22二者，SEQIDNOs:15和20二者，或SEQIDNOs:16和19二者。[0053]在本發明的實施方案中，就本發明的其它方面而言，編碼本發明的TCR，多肽，和蛋白（包括其功能部分和功能變體）的核苷酸序列還可以包含編碼本文中描述的任意接頭肽的核苷酸序列。在本發明的實施方案中，所述接頭肽可以由包含SEQIDNO:14的核苷酸序列編碼。[0054]本發明還提供包含與本文中描述的任意核酸至少約70%或更多，例如，約80%，約90%，約91%，約92%，約93%，約94%，約95%，約96%，約97%，約98%，或約99%相同的核苷酸序列的核酸。[0055]所述核苷酸序列備選地可以包含與SEQIDNO:15，SEQIDNO:16，SEQIDNO:19，SEQIDNO:20,SEQIDNO:21，SEQIDNO:22,SEQIDNOs:15和16二者，SEQIDNOs:19和20二者，SEQIDNOs:21和22二者，SEQIDNOs:15和20二者，或SEQIDNOs:16和19二者簡并的核苷酸序列。優選地，所述核酸包含含有SEQIDNO:15,16,19,20,21，或22，SEQIDNOs:15和16,SEQIDNOs:19和20,SEQIDNOs:21和22,SEQIDNOs:15和20，或SEQIDNOs:16和19的核苷酸序列，或與其簡并的核苷酸序列。[0056]本發明還提供一種分離的或純化的核酸，所述核酸包含與本文中描述的任意核酸的核苷酸序列互補的核苷酸序列或在嚴格條件下與本文中描述的任意核酸的核苷酸序列雜交的核苷酸序列。[0057]在嚴格條件下雜交的核苷酸序列優選在高度嚴格條件下雜交。"高度嚴格條件"意為核苷酸序列以可檢測地強于非特異雜交的量特異雜交于靶序列（本文中描述的任意核酸的核苷酸序列）。高度嚴格條件包括將具有精確互補序列的多核苷酸，或僅含有少數分散的錯配的多核苷酸與偶爾具有少數小的匹配所述核苷酸序列的區域（例如，3-10個堿基）的隨機序列相區分。此種小的互補區域比14-17或更多堿基的全長互補更容易解鏈，并且高度嚴格雜交使它們易于區分。相對高度嚴格條件將包括，例如，低鹽和/或高溫條件，諸如由約0.02-0.lMNaCl或等效的，在約50-70°C的溫度提供的低鹽和/或高溫條件。此種高度嚴格條件容許核苷酸序列和模板或靶鏈之間很少的（如果有）錯配，并尤其適于檢測本發明的任意TCR的表達。一般理解，可以通過加入增加量的甲酰胺使條件更嚴格。[0058]本發明的核酸可以被并入重組表達載體。在這個意義上，本發明提供重組表達載體，所述重組表達載體包含本發明的任意核酸。為了本文中的目的，術語"重組表達載體"意為遺傳修飾的寡核苷酸或多核苷酸構建體，當構建體包含編碼mRNA，蛋白，多肽，或肽的核苷酸序列，并且在足以使mRNA，蛋白，多肽，或肽在細胞內表達的條件下將載體與細胞接觸時，所述構建體允許通過宿主細胞表達mRNA，蛋白，多肽，或肽。本發明的載體作為整體不是天然存在的。然而，載體的部分可以是天然存在的。本發明的重組表達載體可以包含任意類型的核苷酸，包括，但不限于DNA和RNA，所述核苷酸可以是單鏈或雙鏈的，合成的或部分獲自天然來源，并且其可以含有天然，非天然或改變的核苷酸。所述重組表達載體可以包含天然存在的，非天然存在的核苷酸間連接，或兩種類型的連接。優選地，所述非天然存在的或改變的核苷酸或核苷酸間連接不妨礙載體的轉錄或復制。[0059]本發明的重組表達載體可以是任意合適的重組表達載體，并且可以用于轉化或轉染任意合適的宿主細胞。合適的載體包括設計用于繁殖和擴大或用于表達或用于二者的那些載體，諸如質粒和病毒。所述載體可以選自由以下各項組成的組：puc系列（FermentasLifeSciences)，pBluescript系列（Stratagene，Lajolla，CA)，pET系列（Novagen，Madison，WI)，pGEX系列（PharmaciaBiotech，Uppsala，Sweden)，和pEX系列（Clontech，PaloAlto，CA)。菌體載體，諸如XGT10，XGT11，XZapII(Stratagene)，XEMBL4,和入NM1149,也可以被使用。植物表達載體的實例包括pBI01，pBI101.2，pBI101.3，pBI121和pBIN19(Clontech)。動物表達載體的實例包括pEUK-Cl，pMAM和pMAMneo(Clontech)。優選地，所述重組表達載體是病毒載體，例如，逆轉錄病毒載體或慢病毒載體。[0060]可以使用描述于例如，Sambrook等人，在前，和Ausubel等人，在前中的標準重組DNA技術制備本發明的重組表達載體。可以制備環形或線性的表達載體構建體以含有在原核或真核宿主細胞中行使功能的復制體系。復制體系可以源自，例如ColEl，2y質粒，入，SV40,牛乳頭瘤病毒，等。[0061]理想的是，所述重組表達載體包含調節序列，諸如轉錄和翻譯起始和終止密碼子，所述密碼子特異于載體被引入的宿主細胞類型（例如，細菌，真菌，植物，或動物），酌情并考慮載體是否是基于DNA或基于RNA的。[0062]所述重組表達載體可以包括一個以上標志物基因，所述標志物基因允許選擇轉化的或轉染的宿主細胞。標志物基因包括生物殺滅劑抗性，例如，對抗生素、重金屬等的抗性，補充于營養缺陷型宿主以提供原養型等。用于本發明的表達載體的合適的標志物基因包括，例如，新霉素/G418抗性基因，潮霉素抗性基因，組氨醇抗性基因，四環素抗性基因，和氨芐青霉素抗性基因。[0063]所述重組表達載體可以包含可操作連接于編碼所述TCR，多肽，或蛋白（包括其功能部分和功能變體）的核苷酸序列，或連接于與編碼所述TCR，多肽，或蛋白的核苷酸序列互補或雜交的核苷酸序列的天然或非天然啟動子。啟動子的選擇（例如強、弱、可誘導、組織特異和發育特異）在技術人員的普通技術內。類似地，將核苷酸序列與啟動子結合也在技術人員的普通技術內。所述啟動子可以是非病毒啟動子或病毒啟動子，例如，巨細胞病毒(CMV)啟動子，SV40啟動子，RSV啟動子，和在鼠干細胞病毒的長末端重復中發現的啟動子。[0064]本發明的重組表達載體可以被設計為瞬時表達，穩定表達，或設計為二者都有。另夕卜，所述重組表達載體可以被制備為組成型表達或誘導型表達。此外，所述重組表達載體可以被制備為包括自殺基因。[0065]本文中使用的，術語"自殺基因"指引起細胞表達自殺基因而死亡的基因。自殺基因可以是賦予細胞（基因在其中表達）對化學劑例如藥物靈敏度，并當細胞與化學劑接觸或暴露于化學劑時引起細胞死亡的基因。自殺基因是本領域中已知的（見，例如，SuicideGeneTherapy：MethodsandReviews,Springer,CarolineJ.(CancerResearchUKCentreforCancerTherapeuticsattheInstituteofCancerResearch，Sutton，Surrey，UK)，HumanaPress，2004)，并且包括，例如，單純皰疼病毒（HerpesSimplexVirus)(HSV)胸苷激酶（TK)基因，胞嘧啶脫氨酶（daminase)，嘌呤核苷酸磷酸化酶，和硝基還原酶。[0066]本發明的重組表達載體可以包含編碼位于編碼0鏈的全部或部分的核苷酸序列5'側的a鏈的全部或部分的核苷酸序列。在這個意義上，本發明的實施方案提供一種重組表達載體，所述重組表達載體包含編碼⑶R1a，⑶R2a，⑶R3a，⑶R10，⑶R20，和⑶R30的核苷酸序列，并且編碼⑶R1a，⑶R2a，和⑶R3a的核苷酸序列在編碼⑶R10，CDR20，和CDR30的核苷酸序列的5'側。同樣，編碼CDR10，CDR20，和CDR30的核苷酸序列可以在編碼⑶R1a，⑶R2a，和⑶R3a的核苷酸序列的3'側。在本發明的另一個實施方案中，所述重組表達載體包含編碼a鏈的可變區和0鏈的可變區的核苷酸序列，并且編碼a鏈可變區的核苷酸序列在編碼0鏈可變區的核苷酸序列的5'側。同樣，編碼0鏈可變區的核苷酸序列可以在編碼a鏈可變區的核苷酸序列的3'側。在本發明的另一個實施方案中，所述重組表達載體包含編碼a鏈和0鏈的核苷酸序列，并且編碼a鏈的核苷酸序列在編碼0鏈的核苷酸序列的5'側。同樣，編碼0鏈的核苷酸序列可以在編碼a鏈的核苷酸序列的3'側。包含編碼位于編碼0鏈的全部或部分的核苷酸序列的5'側的a鏈的全部或部分的核苷酸序列的重組表達載體可以包含SEQIDNO:17。[0067]本發明的重組表達載體可以包含編碼位于編碼0鏈的全部或部分的核苷酸序列的3'側的a鏈的全部或部分的核苷酸序列。不受特定理論或機制限制，人們相信，與由重組表達載體（其中編碼a鏈的全部或部分的核苷酸序列位于編碼0鏈的全部或部分的核苷酸序列的5'側）編碼的TCR，多肽，或蛋白（或其功能部分或功能變體）相比，由重組表達載體（其中編碼a鏈的全部或部分的核苷酸序列位于編碼0鏈的全部或部分的核苷酸序列的3'側）編碼的TCR，多肽，或蛋白（或其功能部分或變體）提供改善的功能性和抗原識別。在這個意義上，本發明的實施方案提供一種重組表達載體，所述重組表達載體包含編碼⑶R1a，⑶R2a，⑶R3a，⑶R10，⑶R20，和⑶R30的核苷酸序列，并且編碼⑶R1a，⑶R2a，和⑶R3a的核苷酸序列在編碼⑶R10，⑶R20，和⑶R30的核苷酸序列的3'側。同樣，編碼CDR10，CDR20，和CDR30的核苷酸序列可以在編碼CDR1a，CDR2a，和CDR3a的核苷酸序列的5'側。在本發明的另一個實施方案中，所述重組表達載體包含編碼a鏈可變區和0鏈可變區的核苷酸序列，并且編碼a鏈可變區的核苷酸序列在編碼0鏈可變區的核苷酸序列的3'側。同樣，編碼0鏈可變區的核苷酸序列可以在編碼a鏈可變區的核苷酸序列的5'側。在本發明的另一個實施方案中，所述重組表達載體包含編碼a鏈和0鏈的核苷酸序列，并且編碼a鏈的核苷酸序列在編碼0鏈的核苷酸序列的3'側。同樣，編碼0鏈的核苷酸序列可以在編碼a鏈的核苷酸序列的5'側。所述重組表達載體包含編碼位于編碼0鏈的全部或部分的核苷酸序列的3'側的a鏈的全部或部分的核苷酸序列可以包含SEQIDN0:18。[0068]在本發明的實施方案中，所述重組表達載體可以包含DNA標簽。所述DNA標簽可以將重組表達載體區別于另一種編碼相同蛋白序列的載體。所述DNA標簽可以不包括在編碼本發明的TCR(包括其功能部分和功能變體），多肽，或蛋白的核苷酸序列內，并且因此可以不影響其表達。包括所述DNA標簽的重組表達載體使得可能將相同的核苷酸序列置于一些不同的細胞群體中，并隨后基于它們含有哪種載體區分這些群體。[0069]本發明還提供一種宿主細胞，所述宿主細胞包含本文中描述的任意重組表達載體。本文中使用的術語"宿主細胞"指可以含有本發明的重組表達載體的任意類型的細胞。所述宿主細胞可以是真核細胞，例如植物、動物、真菌或藻類，或可以是原核細胞，例如細菌或原生動物。所述宿主細胞可以是培養的細胞或原代細胞（即，直接分離自生物例如人）。所述宿主細胞可以是貼壁細胞或懸浮細胞（即，在懸浮液中生長的細胞）。合適宿主細胞是本領域中已知的并且包括，例如，DH5a大腸桿菌細胞，中國倉鼠卵巢細胞，猴VER0細胞，COS細胞，HEK293細胞，等。為了擴增或復制所述重組表達載體的目的，所述宿主細胞優選為原核細胞，例如，DH5a細胞。為了生產重組TCR，多肽，或蛋白，所述宿主細胞優選為哺乳動物細胞。最優選地，所述宿主細胞是人細胞。同時所述宿主細胞可以是任意細胞類型，可以源自任意類型組織，并且可以是任意發育階段的，所述宿主細胞可以是外周血淋巴細胞(PBL)或外周血單核細胞（PBMC)。優選地，所述宿主細胞可以是T細胞。[0070]為了本文中的目的，所述T細胞可以是任意T細胞，諸如培養的T細胞，例如，原代T細胞，或來自培養的T細胞系，例如，Jurkat，SupTl等的T細胞，或獲自哺乳動物的T細胞。如果獲自哺乳動物，所述T細胞可以獲自很多來源，包括但不限于血液、骨髓、淋巴結、胸腺、或其他組織或體液。T細胞還可以是富集的或純化的。所述T細胞可以是人T細胞。所述T細胞可以是分離自人的T細胞。所述T細胞可以是任意類型的T細胞并且可以是任意發育階段的，包括但不限于，⑶47⑶8+雙陽性T細胞，⑶4+輔助T細胞，例如，Th:和Th2細胞，CD8+T細胞，細胞毒性T細胞，腫瘤浸潤淋巴細胞，記憶T細胞，幼稚(naive)1T細胞，等.優選地，所述T細胞可以是⑶8+T細胞或⑶4+T細胞。[0071]本發明還提供的是包含本文中描述的至少一種宿主細胞的細胞群。所述細胞群可以是除了至少一種其它細胞，例如不包含任何重組表達載體的宿主細胞（例如，T細胞），或不同于T細胞的細胞（例如，B細胞、巨噬細胞、嗜中性粒細胞、紅細胞、肝細胞、內皮細胞、上皮細胞、肌肉細胞、腦細胞等）之外的，包含含有描述的任意重組表達載體的宿主細胞的異質群體。備選地，所述細胞群可以基本上是同質群體，其中所述群體主要包含（例如，基本上由包含重組表達載體的宿主細胞組成）包含重組表達載體的宿主細胞。所述群體還可以是克隆細胞群，其中所述群體的所有細胞是包含重組表達載體的單個宿主細胞克隆，從而所述群體的所有細胞包含所述重組表達載體。在本發明的一個實施方案中，所述細胞群是包含含有本文中描述的重組表達載體的宿主細胞的克隆群體。[0072]本發明還提供一種抗體，或其抗原結合部分，所述抗體，或其抗原結合部分特異結合本文中描述的任意TCR的功能部分。優選地，所述功能部分特異結合NY-ESO-1，例如，所述功能部分包含氨基酸序列SEQIDNO:3(a鏈的⑶Rl)，4(a鏈的⑶R2)，5(a鏈的CDR3)，6(0鏈的CDR1)，7(0鏈的CDR2)，8(0鏈的CDR3)，SEQIDNO:9,SEQIDN0:10，或其組合，例如，3-5,6-8,3-8,或9-10。更優選地，所述功能部分包含SEQIDNOs:3-8的氨基酸序列。在優選的實施方案中，所述抗體，或其抗原結合部分結合由所有6個CDRs(a鏈的⑶R1-3和0鏈的⑶R1-3)形成的表位。所述抗體可以是本領域中已知的任意類型的免疫球蛋白。例如，所述抗體可以是任意同種型，例如，18八，]^0，]^￡，]^6，]^|/[，等。所述抗體可以是單克隆或多克隆的。所述抗體可以是天然存在的抗體，例如，分離和/或純化自哺乳動物，例如，小鼠、兔、山羊、馬、雞、倉鼠、人等的抗體。備選地，所述抗體可以是遺傳改造的抗體，例如，人源化抗體或嵌合抗體。所述抗體可以是單體或多聚形式。同樣，所述抗體可以具有對本發明TCR的功能部分的任意水平的親和力（affinity)或親合力（avidity)。理想的是，所述抗體對本發明TCR的功能部分特異，從而存在與其它肽或蛋白最小的交叉反應。[0073]測試抗體結合本發明TCR的任意功能部分的能力的方法是本領域中已知的并且包括任意抗體-抗原結合測定，諸如，例如，放射性免疫測定（RIA)，ELISA，蛋白質印跡，免疫沉淀，和競爭性抑制測定（參見，例如，Janeway等人，在下）。[0074]制備抗體的合適方法是本領域中已知的。例如，標準雜交瘤方法描述于，例如，Kdhler和Milstein，Eur.J.Immunol.，5,511-519(1976)，Harlow和Lane(編輯），Antibodies:ALaboratoryManual，CSHPress(1988)，和C.A.Janeway等人（編輯），Immunobiology，第5版，GarlandPublishing，NewYork，NY(2001))中。備選地，其它方法，諸如H5V-雜交瘤方法（Haskard和Archer，J.Immunol.Methods，74(2)，361-67(1984)，和Roder等人，MethodsEnzymol.，121，140-67(1986))，和菌體載體表達系統（參見，例如，Huse等人，Science，246,1275-81(1989))是本領域中已知的。此外，在非人動物中生產抗體的方法描述于，例如，美國專利5,545,806,5,569,825,和5,714,352中）。[0075]此外噬菌體展示可以用于產生本發明的抗體。關于這一點，可以使用標準分子生物學和重組DNA技術產生編碼抗體的抗原結合可變（V)區的噬菌體文庫（參見，例如，Sambrook等人（編輯），MolecularCloning，ALaboratoryManual，第3版，ColdSpringHarborLaboratoryPress，NewYork(2001))。針對對所需抗原的特異結合，選擇編碼具有所需特異性的可變區的噬菌體，并且重建完全或部分抗體，其包含選擇的可變結構域。將編碼所述重建的抗體的核酸序列引入合適的細胞系，諸如用于雜交瘤產生的骨髓瘤細胞，從而由所述細胞分泌具有單克隆抗體特性的抗體（參見，例如，Janeway等人，在前，Huse等人，在前，和美國專利6,265,150)。[0076]抗體可以由對特定重鏈和輕鏈免疫球蛋白基因轉基因的轉基因小鼠生產。此種方法是本領域中已知的并且描述于，例如美國專利5,545,806和5,569,825,以及Janeway等人，在前中。[0077]用于產生人源化抗體的方法是本領域中公知的并且詳細描述于，例如，Janeway等人，在前，美國專利5,225,539,5,585,089和5,693,761，歐洲專利號0239400B1，和英國專利號2188638中。還可以使用描述于美國專利5,639,641和Pedersen等人，J.Mol.Biol.，235,959-973(1994)中的抗體表面重建（resurfacing)技術產生人源化抗體。[0078]本發明還提供本文中描述的任意抗體的抗原結合部分。所述抗原結合部分可以是具有至少一個抗原結合位點的任意部分，諸如Fab，F(ab'）2，dsFv，sFv，雙抗體(diabodies)，和三抗體（triabodies)。[0079]可以使用常規重組DNA技術產生單鏈可變區片段（sFv)抗體片段（其由包含通過合成的肽連接于輕抗體鏈V結構域的抗體重鏈可變（V)結構域的截短的Fab片段組成）(參見，例如，Janeway等人，在前）。類似地，二硫化物穩定的可變區片段（dsFv)可以通過重組DNA技術制備（參見，例如，Reiter等人，ProteinEngineering，7,697-704(1994))。然而，本發明的抗體片段不限于這些示例性類型的抗體片段。[0080]同樣，所述抗體，或其抗原結合部分，可以被修飾以包含可檢測標記，諸如，例如，放射性同位素，熒光團（例如，異硫氰酸熒光素（FITC)，藻紅蛋白（PE))，酶（例如，堿性磷酸酶，辣根過氧化物酶），和元素顆粒（例如，金顆粒）。[0081]本發明的TCR，多肽，蛋白，（包括其功能部分和功能變體），核酸，重組表達載體，宿主細胞（包括其群體），和抗體（包括其抗原結合部分），可以是分離的和/或純化的。本文中使用的術語"分離的"意為已經從其天然環境移出。本文中使用的術語"純化的"意為純度已經被增加，其中"純度"是相對術語，并且不必須被理解為絕對純度。例如，所述純度可以是至少約50%，可以大于60%，70%或80%，或可以是100%。[0082]本發明的TCR，多肽，蛋白（包括其功能部分和變體），核酸，重組表達載體，宿主細胞（包括其群體），和抗體（包括其抗原結合部分）（其所有在下文共同被稱為"發明的TCR物質"），可以配制為組合物，諸如藥物組合物。在這點上，本發明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含TCR，多肽，蛋白，功能部分，功能變體，核酸，表達載體，宿主細胞（包括其群體），和抗體（包括其抗原結合部分），以及藥用載體的任一種。本發明的含有任意本發明的TCR物質的藥物組合物可以包含多于一種本發明的TCR物質，例如，多肽和核酸，或兩種或多種不同TCR。備選地，所述藥物組合物可以包含與另一種藥學活性劑或藥物聯合的發明的TCR物質，所述另一種藥學活性劑或藥物諸如化療劑，例如，天冬酰胺酶（asparaginase)，白消安（busulfan)，卡鉬（carboplatin)，順鉬（cisplatin)，正定霉素（daunorubicin)，阿霉素（doxorubicin)，氟尿喃啶，吉西他濱（gemcitabine)，輕基脲（hydroxyurea)，甲氨蝶呤（methotrexate)，紫杉醇（paclitaxel)，利妥昔單抗(rituximab)，長春喊（vinblastine)，長春新喊（vincristine)等。[0083]優選地，所述載體是藥用載體。就藥物組合物而言，所述載體可以是常規使用的那些中的任一個并且僅受化學物理考量（諸如溶解性和缺乏與活性化合物的反應性）和受施用途徑限制。本文中描述的藥用載體，例如，載體（vehicles)，佐劑，賦形劑，和稀釋劑，是本領域技術人員公知的并且公眾容易獲得。優選所述藥用載體是對于活性劑是化學惰性的藥用載體和在使用條件下不具有有害副作用或毒性的藥用載體。[0084]載體的選擇將部分由特定的發明的TCR物質，以及由用于施用本發明的TCR物質的特定方法確定。因此，存在多種本發明藥物組合物的適當制劑。以下用于腸胃外、皮下、靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內和腹膜內施用的制劑是示例性的并不以任何方式限制。多于一種途徑可以用于施用本發明的TCR物質，并且在某些情況下，特定途徑可以比另一種途徑提供更直接和更有效的應答。[0085]適于腸胃外施用的制劑包括水性的和非水性的，等滲無菌注射液（所述注射液可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使所述制劑與意在的接受者的血液等滲的溶質），和水性的和非水性無菌懸浮液（所述懸浮液可以包括懸浮劑、穩定劑、增稠劑、穩定劑和防腐劑）。本發明的TCR物質可以以藥學載體中的生理學可接受的稀釋劑施用，諸如無菌液體或液體混合物，包括水，鹽水，含水葡萄糖和相關糖溶液，醇諸如乙醇或十六醇，二醇諸如丙二醇或聚乙二醇，二甲基亞砜，甘油，羧酮諸如2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-甲醇，醚，聚(乙二醇）400,油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或加或不加藥用表面活性劑（諸如皂或去污劑）的乙酰化的脂肪酸甘油酯，懸浮劑，諸如果膠，卡波姆，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，或羧甲基纖維素，或乳化劑和其它藥學佐劑。[0086]可以用于腸胃外制劑的油包括石油，動物、植物或合成的油。油的特定實例包括花生，大豆，芝麻，棉籽，玉米，橄欖，凡士林，和礦物油。用于腸胃外制劑的合適的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和異硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯是合適的脂肪酸酯的實例。[0087]用于腸胃外制劑的合適的皂包括脂肪堿金屬，銨，和三乙醇胺鹽，并且合適的去污劑包括（a)陽離子去污劑諸如，例如，二甲基二烷基鹵化銨，和鹵化烷基吡啶，（b)陰離子去污劑諸如，例如，烷基、芳基、和烯烴磺酸醋，烷基、烯烴、醚、和單酸甘油脂硫酸醋，和磺基琥珀酸酯，（c)非離子去污劑諸如，例如，脂肪胺氧化物，脂肪酸烷醇酰胺，和聚氧乙烯聚丙烯共聚物，（d)兩性去污劑諸如，例如，烷基-0-氨基丙酸酯，和2-烷基-咪唑啉季銨鹽，和(e)其混合物。[0088]所述腸胃外制劑將典型地在溶液中含有以重量計約0.5%至約25%的本發明的TCR物質。可以使用防腐劑和緩沖劑。為了最小化或排除在注射位點的刺激作用，此種組合物可以含有一種以上具有從約12至約17的親水親油平衡（HLB)的非離子型表面活性劑。此種制劑中表面活性劑的量將典型地范圍以重量計從約5%至約15%。合適表面活性劑包括聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯，諸如山梨聚糖單油酸酯和通過環氧丙烷與丙二醇的縮合形成的環氧乙烷與疏水性基質的高分子量加成物。所述腸胃外制劑可以以單位劑量或多劑量密封的容器，諸如安瓿瓶或小瓶提供，并且可以儲存在冷凍干燥的（凍干的）條件，在使用前僅需要直接加入用于注射的無菌液體賦形劑，例如水。可以從之前描述的類型的無菌粉末、顆粒、和片劑制備臨時的注射溶液和懸浮液。[0089]可注射制劑依照本發明。對用于可注射組合物的有效藥學載體的需求是本領域普通技術人員公知的（參見，例如，PharmaceuticsandPharmacyPractice，J.B.LippincottCompany，Philadelphia，PA，Banker和Chalmers，編輯，第238-250頁（1982)，和ASHPHandbookonInjectableDrugs，Toissel，第4版，第622-630頁（1986))。優選地，當施用細胞，例如，樹突細胞時，所述細胞通過注射施用。[0090]本領域技術人員將理解，除了上文描述的藥物組合物之外，本發明的TCR物質可以被配制為包涵復合體，諸如環糊精包涵復合體，或脂質體。[0091]為了本發明，施用的本發明的TCR物質的量或劑量應該足以在受試者或動物內在合理的時間范圍內實現，例如，治療或預防應答。例如，本發明的TCR物質的劑量應該從施用時間開始約2小時或更長，例如，12至24或更多小時的時期內足以結合NY-ES0-1，或檢測、治療或預防癌癥。在某些實施方案中，所述時期甚至可以更長。所述劑量將由特定的發明的TCR物質的效力和動物（例如人）的狀況，以及要治療的動物（例如人）的體重決定。[0092]很多用于確定施用劑量的測定是本領域中已知的。為了本發明，包括在給一組各自給予不同劑量的所述T細胞的哺乳動物中的哺乳動物施用給定劑量的此種T細胞時，比較靶細胞被溶解或IFN-Y由表達本發明的TCR，多肽，或蛋白的T細胞分泌的程度的測定可以用于確定要施用于哺乳動物的起始劑量。在施用某劑量時靶細胞被溶解或IFN-y分泌的程度可以通過本領域中已知的方法（包括例如本文中實施例3所描述的方法）測定。[0093]本發明的TCR物質的劑量也將由可能伴隨特定的發明的TCR物質的施用的任何不良副作用的存在、性質和程度確定。典型地，主治醫師將考慮多種因素，諸如年齡、體重、一般健康狀況、飲食、性別、要施用的發明的TCR物質、施用途徑，以及治療的疾病的嚴重度，從而決定用以治療各個個體患者的本發明的TCR物質劑量。通過實例的方式但不意在限制本發明，本發明的TCR物質的劑量可以為約0.001至約1000mg/kg治療的受試者的體重/天，從約〇?01至約l〇mg/kg體重/天，約0?Olmg至約lmg/kg體重/天。[0094]本領域普通技術人員將容易理解，本發明的TCR物質可以以很多方式修飾，從而本發明的TCR物質治療或預防效力通過所述修飾被增加。例如，本發明的TCR物質可以通過橋直接或間接綴合于靶向部分。將化合物（例如，發明的TCR物質）綴合于靶向部分的實踐是本領域中已知的。參見，例如，Wadwa等人，J.DrugTargeting3:111(1995)和美國專利5,087,616。本文中使用的術語"靶向部分"，指特異識別和結合細胞表面受體，從而所述靶向部分指導本發明的TCR物質遞送至細胞群（受體在其表面表達）的任意分子或化學劑。靶向部分包括，但不限于，抗體，或其片段，肽，激素，生長因子，細胞因子，和任何其它天然或非天然配體，其結合細胞表面受體（例如，上皮生長因子受體（EGFR)，T-細胞受體（TCR)，B-細胞受體（BCR)，CD28,血小板源性生長因子受體（PDGF)，煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)，等）。本文中使用的術語"橋"，指將本發明的TCR物質橋接于靶向部分的任意化學劑或分子。本領域普通技術人員認可，如果橋和/或靶向部分在連接于本發明的TCR物質時，不干擾本發明的TCR物質的功能（即結合NY-ES0-1，或檢測，治療，或預防癌癥的能力），本發明的TCR物質上對于本發明的TCR物質的功能不必需的位點，是用于連接橋和/或靶向部分的理想位點。[0095]備選地，本發明的TCR物質可以被修飾為儲存形式，從而本發明的TCR物質釋放于其所施用的體內的方式隨在體內的時間和位置而受控制（參見，例如，美國專利4,450,150)。發明的TCR物質的儲存形式可以是，例如，包含本發明的TCR物質和多孔或無孔材料（諸如聚合物）的可植入組合物，其中本發明的TCR物質由所述材料和/或無孔材料的降解包裹或通過所述材料和/或無孔材料的降解擴散。隨后將儲存物植入體內所需位置并且本發明的TCR物質以預定速率從植入物釋放。[0096]考慮的是，本發明的藥物組合物，TCR(包括其功能部分或變體），多肽，蛋白，核酸，重組表達載體，宿主細胞，或細胞群可以用于治療或預防癌癥的方法。不受限于特定理論或機制，相信本發明的TCR特異結合NY-ESO-1，從而TCR(或相關的發明的多肽或蛋白，或其功能部分或變體）當由細胞表達時，能夠介導針對表達NY-ESO-1的細胞的免疫應答。在這點上，本發明提供治療或預防哺乳動物中癌癥的方法，所述方法包括以有效治療或預防哺乳動物中癌癥的量向哺乳動物施用本文中描述的任意TCR，多肽，或蛋白，包含編碼本文中描述的任意TCR，多肽，蛋白的核苷酸序列的任意核酸或重組表達載體，或包含編碼本文中描述的任意TCR，多肽，或蛋白的重組載體的任意宿主細胞或細胞群。[0097]本文中使用的術語"治療"和"預防"以及源于其的詞，不必需表示100%或完全治療或預防。而是，存在不同程度的治療或預防，其中本領域技術人員認可為具有潛在的益處或療效。在這方面，本發明的方法可以提供對哺乳動物中癌癥任意量的任意水平的治療或預防。此外，本發明的方法提供的治療或預防可以包括治療或預防正在治療或預防的疾病例如癌癥中的一種以上病狀或癥狀。同樣，為了本文中的目的，"預防"可以包括延遲疾病、或其癥狀或病狀的發作。[0098]還提供的是檢測哺乳動物中癌癥存在的方法。所述方法包括（i)包含癌細胞的樣品與本文中描述的任意本發明的TCR，多肽，蛋白，核酸，重組表達載體，宿主細胞，細胞群，或抗體、或其抗原結合部分接觸，從而形成復合體，并且檢測所述復合體，其中復合體的檢出表示哺乳動物存在癌癥。[0099]就本發明檢測哺乳動物中癌癥的方法而言，癌細胞樣品可以是包含全細胞，其溶解產物，或全細胞溶解產物的級分，例如，核或胞質級分，全蛋白級分，或核酸級分的樣品。[0100]為了本發明的檢測方法，就哺乳動物而言，接觸可以在體外或在體內發生。優選地，所述接觸是在體外的。[0101]同樣，復合體的檢出可以通過很多本領域中已知的方式發生。例如，本文中描述的本發明的TCR，多肽，蛋白，核酸，重組表達載體，宿主細胞，細胞群，或抗體、或其抗原結合部分，可以標記以可檢測標記諸如，例如，放射性同位素，熒光團（例如，異硫氰酸熒光素(FITC)，藻紅蛋白（PE))，酶（例如，堿性磷酸酶，辣根過氧化物酶），和元素顆粒（例如，金顆粒）。[0102]為了本發明的方法（其中施用宿主細胞或細胞群），所述細胞可以是與哺乳動物同種異體的或自體同源的細胞。優選地，所述細胞是與哺乳動物自體同源的。[0103]就本發明的方法而言，所述癌癥可以是任意癌癥，包括下述的任何一種：急性淋巴細胞癌，急性骨髓性白血病，腺泡狀橫紋肌肉瘤（alveolarrhabdomyosarcoma)，骨癌，腦癌，乳腺癌，肛門、肛管、或肛門直腸部癌癥，眼癌，肝內膽管癌，關節癌，頸部、膽囊、或胸膜癌癥，鼻、鼻腔、或中耳癌癥，口腔癌，外陰癌，慢性淋巴細胞白血病，慢性骨髓癌，結腸癌，食管癌，宮頸癌，胃腸道類癌瘤（gastrointestinalcarcinoidtumor)，霍奇金淋巴瘤（Hodgkinlymphoma)，下咽癌，腎癌，喉癌，肝癌，肺癌，惡性間皮瘤（malignantmesothelioma)，黑素瘤，多發性骨髓瘤（multiplemyeloma)，鼻咽癌，非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma)，卵巢癌，胰腺癌，腹膜、網膜和腸系膜癌，咽癌，前列腺癌，直腸癌，腎癌（例如，腎細胞癌（RCC))，小腸癌，軟組織癌，胃癌，滑膜細胞肉瘤，睪丸癌，甲狀腺癌，輸尿管癌，和膀胱癌。優選地，所述癌癥是黑素瘤，乳腺癌，肺癌，前列腺癌，甲狀腺癌，卵巢癌，或滑膜細胞肉瘤。[0104]本發明的方法中涉及的哺乳動物可以是任意哺乳動物。本文中使用的，術語"哺乳動物"指任意哺乳動物，包括，但不限于，嚙齒目的哺乳動物諸如小鼠和倉鼠，和兔形目的哺乳動物諸如兔。優選所述哺乳動物來自食肉目，包括貓科動物（貓）和犬科動物（狗）。更優選所述哺乳動物來自偶蹄目，包括牛科動物（牛）和豬科動物（豬）或奇蹄目，包括馬科動物（馬）。最優選所述哺乳動物為靈長目，新世界猴（Ceboids)，或Simoids(猴）或類人目的（人和猿）。特別優選的哺乳動物是人。實施例[0105]以下實施例進一步說明本發明，但當然應該不被認為以任何方式限制其范圍。[0106]細胞系[0107]黑素瘤系1300mel(NY-ES0-l+，HLA-A2+)，624.38mel(NY-ES0-l+，HLA-A2+)，A375mel(NY-ES0-1+，HLA-A2+)，938mel(NY-ES0-1+，HLA-A2_)，888mel(NY-ES0-1_，HLA-A2_)，SK23mel(NY-ESO-1-，HLA-A2+)，1359mel(NY-ES0-1+，HLA-A2-)，1359-A2mel(NY-ES0-1+，HLA-A2+)，624mel(NY-ES0-1+，HLA-A2+)，和1390mel(NY-ES0-1+，HLA-A2+)，從切除的腫瘤病變產生并培養于由補充以10%胎牛血清的1?^11640,2臟〇1/11-谷氨酰胺，50單位/1^青霉素，和50yg/mL(Invitrogen)和25mmol/LHEPES(GIBCO，Invitrogen)組成的R10培養基。使用的其它細胞系包括：宮頸癌細胞系0&81^(附450-1+，111^42+)，的(1：〇^-1550)骨肉瘤細胞系Saos2(NY-ES0-l+，HLA-A2+)，（ATCCHTB-85)，和成神經細胞瘤細胞系SKNAS-A2(NY-ES0-1+，HLA-A2+)，（ATCCCRL-2137)，非小細胞肺癌細胞系H1299A2(NY-ES0-1+，HLA-A2+)，乳腺癌細胞系MDA-MB-435S-A2(NY-ES0-1+，HLA-A2+)，（ATCC:KHTB-129)，其所有三種都轉導有逆轉錄病毒構建體以表達HLA-A*0201(Navuaux等人，J.Virol.，70:5701-05(1996)，Parkhurst等人，Clin.CancerRes.，15:169-180(2009)，Robbins等人，J.Immunol.，180:6116-31(2008)，Wargo等人，CancerImmunol.Immunother.，58:394(2009))，C0S-A2-ES0(其用表達NY-ESO-1基因的逆轉錄病毒載體轉導），和C0S-A2-CEA(其用表達CEA基因的逆轉錄病毒載體轉導）。[0108]實施例1[0109]該實施例說明鼠抗-NY-ES0-1T細胞克隆的鑒定。[0110]將HLA-A2轉基因小鼠用100y1不完全弗氏佐劑（IFA)中的100yg的肽(NY-ES0-1157_165)和120yg的輔助肽（乙型肝炎病毒核心肽（HBVc):128-140)在尾根部皮下（s.c)免疫（在尾的兩側各50yg附-￡5〇-1157_165肽），接著在一周后以相同的免疫加強。[0111]第〇天：第二次免疫后一周，收獲脾細胞并且在體外以以下之一刺激：（i)用1yg/ml引發（priming)肽和10yg/ml人|32-微球蛋白（microgobulin)脈沖的LPS-活化的HLA-A2+脾細胞（3,OOOrads)("LPS沖擊（blast)"）或（ii)用1，0.1或0?01yg/ml肽脈沖的T2細胞（17,OOOrads)。[0112]第7天：通過在與表1中列出的腫瘤細胞系之一共培養時的IFNy分泌評價主體(bulk)培養物的特定反應性。結果顯示于表1(1次主體（bulk)刺激后的IFN-y(pg/ml);"nt"=未測試）。因為響應加載以HBV肽的T2細胞的細胞因子釋放有時非常高，對于腫瘤靶標的下劃線值表示以單獨培養基和陰性腫瘤獲得的背景值的兩倍，并且對于肽的下劃線值表示以T2和HBV肽獲得的背景值的兩倍。[0113]表1【權利要求】1.一種分離的或純化的T-細胞受體（TCR)，所述T-細胞受體具有對NY-ESO-1(SEQIDNO:1)的抗原特異性并且包含鼠可變區。2.根據權利要求1所述的分離的或純化的TCR，其中所述TCR具有對NY-ES0-1157_165(SEQIDN0:2)的抗原特異性。3.根據權利要求1或2所述的分離的或純化的TCR，所述TCR包含SEQIDNOs:3-8的氨基酸序列。4.根據權利要求1-3任一項所述的分離的或純化的TCR，所述TCR包含SEQIDNOs:9和10的氨基酸序列。5.根據權利要求1-4任一項所述的分離的或純化的TCR，所述TCR包含SEQIDNOs:11和12的氨基酸序列。6.-種分離的或純化的多肽，所述多肽包含權利要求1-5任一項所述的TCR的功能部分，其中所述功能部分包含SEQIDNOs:3-8的氨基酸序列。7.-種分離的或純化的多肽，所述多肽包含權利要求1-5任一項所述的TCR的功能部分，其中所述部分包含SEQIDNO:9或10的氨基酸序列，或SEQIDNOs:9和10二者。8.-種分離的或純化的多肽，所述多肽包含權利要求1-5任一項所述的TCR的功能部分，其中所述部分包含SEQIDNO:11或12的氨基酸序列，或SEQIDNOs:11和12二者。9.一種分離的或純化的蛋白，所述蛋白包含至少一種權利要求6-8任一項所述的多肽。10.根據權利要求9所述的分離的或純化的蛋白，所述蛋白包含含有氨基酸序列SEQIDNOs:3-5的第一多肽鏈和包含有氨基酸序列SEQIDNOs:6-8的第二多肽鏈。11.根據權利要求9或10所述的分離的或純化的蛋白，所述蛋白包含含有氨基酸序列SEQIDNO:9的第一多肽鏈和含有氨基酸序列SEQIDNO:10的第二多肽鏈。12.根據權利要求9-11任一項所述的分離的或純化的蛋白，所述蛋白包含含有氨基酸序列SEQIDNO:11的第一多肽鏈和含有氨基酸序列SEQIDNO:12的第二多肽鏈。13.權利要求9-12任一項所述的分離的或純化的蛋白，其中所述蛋白是融合蛋白。14.權利要求9-13任一項所述的分離的或純化的蛋白，其中所述蛋白是重組抗體。15.-種分離的或純化的核酸，所述核酸包含編碼根據權利要求1-5任一項所述的TCR，根據權利要求6-8任一項所述的多肽，或根據權利要求9-14任一項所述的蛋白的核苷酸序列。16.根據權利要求15所述的分離的或純化的核酸，其中所述核苷酸序列是密碼子優化的。17.根據權利要求15或16所述的分離的或純化的核酸，其中所述核苷酸序列包含SEQIDN0:15，SEQIDN0:16，SEQIDN0:19，SEQIDN0:20，SEQIDN0s:15和16二者，或SEQIDNOs:19和20二者。18.-種重組表達載體，所述重組表達載體包含根據權利要求15-17任一項所述的核酸。19.根據權利要求18所述的重組表達載體，其中所述核苷酸序列包含編碼互補決定區(⑶R)1a，⑶R2a，⑶R3a，⑶R10，⑶R20，和⑶R30的核苷酸序列，并且編碼⑶R1a，⑶R2a，和⑶R3a的核苷酸序列在編碼⑶R10，⑶R20，和⑶R30的核苷酸序列的5'側。20.根據權利要求18所述的重組表達載體，其中所述核苷酸序列包含編碼⑶R1a，CDR2a，CDR3a，CDR10，CDR20，和CDR30的核苷酸序列，并且編碼CDR1a，CDR2a，和⑶R3a的核苷酸序列在編碼⑶R10，⑶R20，和⑶R30的核苷酸序列的3M則。21.根據權利要求19所述的重組表達載體，所述重組表達載體包含SEQIDNO:17。22.根據權利要求20所述的重組表達載體，所述重組表達載體包含SEQIDNO:18。23.-種分離的宿主細胞，所述宿主細胞包含權利要求18-22任一項所述的重組表達載體。24.根據權利要求23所述的宿主細胞，其中所述細胞是人的。25.-種細胞群，所述細胞群包含至少一種權利要求23或24所述的宿主細胞。26.-種抗體，或其抗原結合部分，所述抗體，或其抗原結合部分特異結合根據權利要求1-5任一項所述的TCR的功能部分，其中所述功能部分包含SEQIDN0s:3-8的氨基酸序列。27.-種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據權利要求1-5任一項所述的TCR，根據權利要求6-8任一項所述的多肽，根據權利要求9-14任一項所述的蛋白，權利要求15-17所述的核酸，權利要求18-22任一項所述的重組表達載體，權利要求23或24所述的宿主細胞，權利要求25所述的細胞群，或權利要求26所述的抗體，或其抗原結合部分，和藥用載體。28.-種檢測哺乳動物中癌癥存在的方法，所述方法包括：(a)將包含來自哺乳動物的一種或多種細胞的樣品與根據權利要求1-5任一項所述的TCR，根據權利要求6-8任一項所述的多肽，根據權利要求9-14任一項所述的蛋白，權利要求15-17所述的核酸，權利要求18-22任一項所述的重組表達載體，權利要求23或24所述的宿主細胞，權利要求25所述的細胞群，權利要求26所述的抗體，或其抗原結合部分，或權利要求27所述的藥物組合物接觸，從而形成復合體，和(b)檢測所述復合體，其中復合體的檢出表明哺乳動物中癌癥的存在。29.權利要求28所述的方法，其中所述癌癥是黑素瘤，乳腺癌，肺癌，前列腺癌，甲狀腺癌，卵巢癌，或滑膜細胞肉瘤。30.根據權利要求1-5任一項所述的TCR，根據權利要求6-8任一項所述的多肽，根據權利要求9-14任一項所述的蛋白，權利要求15-17所述的核酸，權利要求18-22任一項所述的重組表達載體，權利要求23或24所述的宿主細胞，權利要求25所述的細胞群，權利要求26所述的抗體，或其抗原結合部分，或權利要求27所述的藥物組合物，其用于治療或預防哺乳動物中的癌癥。31.權利要求30所述的TCR，多肽，蛋白，核酸，重組表達載體，宿主細胞，細胞群，抗體，或其抗原結合部分，或藥物組合物，其中所述癌癥是黑素瘤，乳腺癌，肺癌，前列腺癌，甲狀腺癌，卵巢癌，或滑膜細胞肉瘤。32.根據權利要求1-5任一項所述的TCR，根據權利要求6-8任一項所述的多肽，根據權利要求9-14任一項所述的蛋白，權利要求15-17所述的核酸，權利要求18-22任一項所述的重組表達載體，權利要求23或24所述的宿主細胞，權利要求25所述的細胞群，權利要求26所述的抗體，或其抗原結合部分，或權利要求27所述的藥物組合物在制造用于治療或預防哺乳動物癌癥的藥物中的用途。33.根據權利要求32所述的用途，其中所述癌癥是黑素瘤，乳腺癌，肺癌，前列腺癌，甲狀腺癌，卵巢癌，或滑膜細胞肉瘤。【文檔編號】C07K14/705GK104507963SQ201380038884【公開日】2015年4月8日申請日期:2013年5月22日優先權日:2012年5月22日【發明者】瑪麗亞·R·帕克赫斯特,理查德·A·摩根,史蒂文·A·羅森堡,香農·費絲·羅薩蒂申請人:美國衛生和人力服務部