二環取代尿嘧啶及其用途
【專利摘要】本發明涉及新的二環取代的尿嘧啶衍生物，其制備方法，單獨或在組合物中用其治療和/或預防疾病的方法，并涉及所述化合物用于制備用于治療和/或預防疾病的藥物的用途。
【專利說明】二環取代尿嘧啶及其用途
[0001] 本發明涉及新的二環取代尿嘧啶衍生物，其制備方法，其單獨或在組合物中用于 治療和/或預防疾病的用途，及其用于制備用于治療和/或預防疾病的藥物的用途。
[0002] 類糜蛋白酶（Chymase)是一種糜蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶，其與肝素蛋白聚糖的大 分子復合物儲存在肥大細胞的分泌小泡中。肥大細胞被活化后，類糜蛋白酶被釋放到細胞 外基質（extracellular matrix)并被活化。
[0003] 活化的肥大細胞在傷口的愈合和炎癥過程--例如，傷口的纖維化、血管生成和 心肌重塑-中起著重要作用（Miyazaki 等人，Pharmacol. Ther. 112 (2006)，668-676 ; Shiota 等人，J. Hypertens. 2I (2〇〇3)，I823-I825)。在心力衰竭、心肌梗塞（myocardial infarction)和缺血的情況下、人動脈粥樣硬化斑塊（human atherosclerotic plaques) 和腹主動脈瘤（abdominal aortic aneurysms)的情況下觀察到肥大細胞數量的增 加 （Kovanen 等人，Circulation 92(1995)，1084-1088 ;Libby 和 Shi, Circulation 115(2007)，2555-2558 ;Bacani 和 Frishman, Cardiol. ReV. 14(4)(2006)，187-193)。在 哮喘和慢性阻塞性肺病中，類糜蛋白酶-陽性肥大細胞在呼吸道血管重構中起重要作 用。現已發現，哮喘病人的支氣管內活組織檢查中肥大細胞數量增加（Zanini等人，J. Allergy Clin. Immunol. 120(2007)，329-333)。此外，類糜蛋白酶被懷疑是多種腎病變-- 例如糖尿病腎病和多囊性腎病--的原因之一（Huang等人，J. Am. SoC. N印hrol. 14(7) (2003)，1738-1747 ;McPherson 等人，J. Am. SoC. N印hrol. 15 (2) (2004)，493-500)。
[0004] 類糜蛋白酶主要參與心臟、動脈壁和肺中血管緊張素 II的產生，然而血管緊張素 轉化酶負責在循環系統中形成肽（Fleming I.，CirC. Res. 98(2006)，887-896)。另外，類糜 蛋白酶裂解大量其他具有重要病理學意義的物質。類糜蛋白酶導致細胞外基質蛋白例如纖 連蛋白（fibronectin)、原膠原（procollagen)和玻連蛋白（vitronectin)的降解以及粘著 斑的脫落。類糜蛋白酶引起TGFii從其潛在形式活化和釋放，TGFii在心臟肥厚和心肌纖 維化的發生中有重要的作用。該酶通過降解載脂蛋白和阻止膽固醇被HDL吸收而具有致動 脈粥樣硬化的作用。類糜蛋白酶的行為導致具有促炎特性的細胞因子白細胞介素1的釋 放和活化。另外，它還有助于內皮素1的產生（Bacani and Frishman, Cardiol. ReV. 14(4) (2006)，187-193)。在患過敏性皮炎、克羅恩病、慢性肝炎和肝硬化以及特發性間質性肺炎 的病人的活組織檢查中發現了類糜蛋白酶-陽性肥大細胞的累積（Dogrell S.A·，Expert Opin. Ther. Patents 18(2008), 485-499)〇
[0005] 在許多涉及動物實驗的研究中證明了用類糜蛋白酶抑制劑治療各種疾病的可 能性。類糜蛋白酶抑制對于治療心肌梗塞是非常有用的。Jin等人（Pharmacol.Exp. Ther. 309 (2004)，409-417)表明狗冠狀動脈結扎引起室性心律失常，促進心臟中血管緊 張素 II的產生，增強類糜蛋白酶活性。經靜脈注射給予的類糜蛋白酶抑制劑TY-501076 降低血漿中類糜蛋白酶活性和血管緊張素 II的濃度，抑制心律失常的發生。類糜蛋 白酶抑制的積極作用在倉鼠的心肌梗塞的體內模型中得到體現。用類糜蛋白酶抑制 齊IJ BCEAB治療所述動物降低類糜蛋白酶活性、提高血液動力學、降低死亡率（Jin等 人，Life Sci. 71 (2002)，437-446)。在患心肌癥的敘利亞倉鼠中，其心臟中肥大細胞數 量增多，通過口服類糜蛋白酶抑制劑治療的動物，其心肌纖維化降低了 50% (Takai等 人，Jpn. J. Pharmacol. 86 (2001)，124-126)。在狗的心動過速-誘導的心力衰竭模型中，用 SUN-C82257進行的類糜蛋白酶抑制引起心臟中肥大細胞數目和纖維化的減少。另外，治療 后心臟的舒張功能增強（Matsumoto 等人，Circulation 107 (2003)，2555-2558)。
[0006] 因此，類糜蛋白酶抑制構成了治療心血管病癥、炎癥和過敏病癥和各種纖維化病 癥的有效原則。
[0007] 在WO 2007/150011和WO 2009/049112中公開了一種制備具有甘氨酸取代基的嘧 啶三酮的方法。WO 2008/056257描述了作為GABA-B受體調節劑而用于治療CNS病癥的三 嗪二酮。WO 2008/103277公開了多種用于治療癌癥的氮雜環類。WO 2009/156182描述了 在細胞生長抑制期間用于抑制和減少耐藥性形成的的尿嘧啶衍生物。
[0008] 本發明的目的是提供作為類糜蛋白酶抑制劑并適用于治療和/或預防病癥尤其 是心血管病癥的新物質。
[0009] 本發明涉及通式（I)的化合物、其鹽、其溶劑合物和其鹽的溶劑合物
[0010]
【權利要求】
1.式（I)的化合物和其鹽、其溶劑合物和其鹽的溶劑合物
其中 R1為氫或（C1-C4)-烷基， R2為下式的基團 其中
*為連接至尿嘧啶氮原子的位點， A 為-CH2-、-CH2-CH2-、-〇-CH2-## 或氧， 其中 ##為連接至苯基環的位點， m為數字0、1或2， R4為鹵素、二氟甲基、三氟甲基、（C1-C4)-烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或（C 1-C4)-烷 氧基， R5a為氫或氣， R5b為氫、氣或（C1-C4)-烷基， R6為氫或氟， R7為氫或氟， R8為鹵素、二氟甲基、三氟甲基、（C1-C4)-烷基或硝基， R9為氫、鹵素、二氟甲基、三氟甲基、（C1-C4)-烷基、硝基或（C 1-C4)-烷基硫基， R3為下式的基團
其中 #為連接至尿嘧啶氮原子的位點， 環Q為5-至7-元雜環基或5-或6-元雜芳基， 其中5-至7-元雜環基或5-或6-元雜芳基可被1至4個獨立選自以下的取代基 取代：鹵素、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、（C1-C6)-烷基、（C3-C 7)-環烷基、氧代、羥基、 (C1-C4)-烷基羰基、（C1-C 4)-烷氧基羰基、氨基羰基和（C1-C4)-烷基磺酰基， 其中（C1-C6)-烷基和（C3-C7)-環烷基可反過來被1至3個獨立選自以下的取代基取 代：鹵素、氰基、三氟甲基、（C3-C7)-環烷基、羥基、（C1-C 4)-烷氧基和4-至7-元雜環基， 且 其中與5-至7-元雜環基和5-或6-元雜芳基的碳原子相連的兩個（C1-C6)-烷基基 團，和與其連接的碳原子一起，可形成3-至6-元碳環， R24為齒素、（CfC4)-燒基或（C1-C4)-燒氧基， η為數字0、1、2或3。
2.權利要求1的式（I)的化合物和其鹽、其溶劑合物和其鹽的溶劑合物，其中， R1為氫、甲基或乙基， R2為下式的基團
其中 *為連接至尿嘧啶氮原子的位點， A 為-CH2-、-CH2-CH2-、-〇-CH2-## 或氧， 其中 ##為連接至苯基環的位點， R4a為氫、氟、氯、三氟甲基或甲基， R4b為氫、氟、氯、三氟甲基或甲基， R5a為氫， R5b為氫， R6為氫， R7為氫， R8為氟、氯、二氟甲基、三氟甲基或甲基， R9為氟、氯、二氟甲基、三氟甲基或甲基， R3為下式的基團
其中 #為連接至尿嘧啶氮原子的位點， E1 為 CR11 或 N， 其中 Rn為氫、（C1-C4)-烷基、（C3-C 7)-環烷基或氨基羰基，E2為CR12或N， 其中 R12為氫、（C1-C4)-烷基或（C3-C 7)-環烷基， E3 為 NR14 或 S， 其中 R14為氫、（C1-C4)-烷基或（C3-C 7)-環烷基， G1 為 C = O 或 SO2, G2 為 CR16aR16b、NR17、0 或 S， 其中 R16a為氫、氟、（C1-C4)-燒基或輕基， R16b為氫、氟、氯、（C1-C4)-烷基或三氟甲基， 或 R16a和R16b和與其連接的碳原子一起形成3-至6-元碳環， R17為氫、（CfC6)-燒基、（C3-C7)-環燒基或（C 1-C4)-燒氧基撰基， 其中（C1-C6)-烷基可被1至3個獨立選自以下的取代基取代：氟、三氟甲基、氰基、 (C3-C7)-環烷基、羥基、三氟甲氧基、（C1-C4)-烷氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋 喃基和吡咯烷基， G3 為 CR18aR18b、NR19、0 或 S， 其中 R18a為氫、氟、（C1-C4)-燒基或輕基， R18b為氫、氟、氯、（C1-C4)-烷基或三氟甲基， 或 R18a以及R18b和與其連接的碳原子一起形成3-至6-元碳環， R19為氫、（C「C6)-燒基、（C3-C7)-環燒基或（C 1-C4)-燒氧基撰基， 其中（C1-C6)-烷基可被1至3個獨立選自以下的取代基取代：氟、三氟甲基、氰基、 (C3-C7)-環烷基、羥基、三氟甲氧基、（C1-C4)-烷氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋 喃基和吡咯烷基， G4 為 CH2、C = O 或 SO2, K1 為 CH2 或 0， K2 為 CH2 或 0， 條件是基團K1和K2中僅有一個為0， D1、D2、D3和D4各自獨立地為CR 23或N， 其中 R23為氫、齒素、（C1-C6)-烷基或（C3-C 7)-環烷基，條件是基團D1Jd3和D4中不多于2 個為N， R24為氟或甲基， η為數字0或1, Rltl為（C1-C4)-烷基或（C3-C 7)-環烷基， 其中（C1-C4)-烷基可被1或2個獨立選自以下的取代基取代：氟、三氟甲基、環丙基、環 丁基、羥基、甲氧基、乙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和吡咯烷基， R13為氫、（C1-C4)-烷基或（C3-C 7)-環烷基， R15為氫、（C1-C6)-烷基或（C3-C 7)-環烷基， 其中（C1-C6)-烷基可被1或2個獨立選自以下的取代基取代：氟、三氟甲基、環丙基、環 丁基、羥基、甲氧基、乙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和吡咯烷基， R20為氫、（C1-C6)-烷基、（C3-C 7)-環烷基或（C1-C4)-烷基羰基， 其中（C1-C6)-烷基可被1或2個獨立選自以下的取代基取代：氟、三氟甲基、環丙基、環 丁基、羥基、甲氧基、乙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和吡咯烷基， R21為氫、（C1-C6)-烷基、（C3-C 7)-環烷基或（C1-C4)-烷基磺酰基， R22a為氫或（C1-C4)-烷基， R22b為氫或（C1-C4)-烷基， 或 R22a和R22b和與其連接的碳原子一起鍵合形成羰基。
3.權利要求1或2的式（I)的化合物和其鹽、其溶劑合物和其鹽的溶劑合物，其中， R1為氫， R2為下式的基團
其中 *為連接至尿嘧啶氮原子的位點， A 為-CH2 -， R4a為氯或三氟甲基， R4b為氫， R3為下式的基團
其中 #為連接至尿嘧啶氮原子的位點， E1 為 CR11， 其中 R11為氫， E2 為 N， G1 為 C = 0， G2 為 CR16aR16b、NR17、0 或 S， 其中 R16a為氫、氟、甲基或羥基， R16b為氫、氟、甲基或三氟甲基， 或 R16a和R16b和與其連接的碳原子一起形成環丙基環， R17為氫、（C1-C4)-烷基或（C3-C 5)-環烷基， 其中（C1-C4)-烷基可被1至3個獨立選自以下的取代基取代：氟、三氟甲基、氰基、環丙 基、環丁基、羥基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基 和吡咯烷基， R24為氫或氟， Rltl 為（C1-C4)-烷基， R15為氫、甲基或乙基， 其中甲基和乙基可被1個選自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和環丙基。
4.權利要求1或2的式（I)的化合物和其鹽、其溶劑合物和其鹽的溶劑合物，其中， R1為氫， R2為下式的基團
其中 *為連接至尿嘧啶氮原子的位點， R5a為氫， R5b為氫， R6為氫， R7為氫， R8為氟、氯或三氟甲基， R9為氟、氯、三氟甲基或甲基， R3為下式的基團
其中 #為連接至尿嘧啶氮原子的位點， E1 為 CR11 其中 R11為氫， E2 為 N， G1 為 C = 0， G2 為 CR16aR16b、NR17、0 或 S， 其中 R16a為氫、氟、甲基或羥基， R16b為氫、氟、甲基或三氟甲基， 或 R16a和R16b和與其連接的碳原子一起形成環丙基環， R17為氫、（C1-C4)-烷基或（C3-C 5)-環烷基， 其中（C1-C4)-烷基可被1至3個獨立選以下的取代基取代：氟、三氟甲基、氰基、環丙 基、環丁基、羥基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基 和吡咯烷基， R24為氫或氟， Rltl 為（C1-C4)-烷基， R15為氫、甲基或乙基， 其中甲基和乙基可被1個選自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和環丙基。
5.制備式（I)的化合物的方法，其中， [A]式（II)的化合物
其中 RiaS (C1-C4)-烷基， T1 為（C1-C4)-烷基 T2 為（C1-C4)-烷基 在惰性溶劑中，任選地在適當的堿的存在下，與式（ΠΙ)的化合物反應 H2N-R3 (III) 其中R3如權利要求1-4中定義， 得到式（IV)的化合物，
其中Ria和R3各自如上定義， 隨后在惰性溶劑中，在適合堿的存在下，將其與式（V)的化合物反應 X1-R2 (V) 其中R2如權利要求1-4中定義， 且 X1為羥基或合適的離去基團，尤其是氯、溴或碘， 得到式（1-1)的化合物
其中R1A、R2和R3各自如上定義， 或 [B] 式（VI)的化合物，
其中Ria和T1如上定義，且 T3 為（C1-C4)-烷基 在惰性溶劑中或不在溶劑中與式（ΠΙ)的化合物轉化成式（VII)的化合物，
其中R1A、R3和T3各自如上定義， 然后在惰性溶劑中，與氯磺酰基異氰酸酯反應得到式（IV)的化合物，隨后根據方法 [A]類似地轉化成式（I-I)的化合物， 或 [C] 式（VIII)的化合物，
其中R2如權利要求1-4中定義， 在惰性溶劑中和式（IX)的化合物反應，
其中Ria和T1均如上述定義，且 T5 為（C1-C4)-烷基 并在合適的堿的存在下環化，得到式（X)的化合物，
其中Ria和R2各自如上定義， 隨后在惰性溶劑中，在合適的催化劑和合適的堿的存在下，將其與式（XI)的化合物反 應，
其中R3如上定義，且 T6為氫、（C1-C4)-烷基、或所述兩個T6基團一起形成-C(CH 3)2-C(CH3)2-橋， 得到式（1-1)的化合物， 或 [D]在惰性溶劑中，在合適的酸或堿的存在下，將式（I-I)的化合物水解得到式（1-2) 的化合物，
其中R2和R3各自如權利要求1-4中定義，且 Rib為氫， 脫去任何保護基團和/或如果合適將式（I-I)和式（1-2)的化合物用適合的（i)溶劑 和/或（ii)堿或酸轉化成溶劑合物、鹽和/或其鹽的溶劑合物。
6. 權利要求1-4中任一項定義的化合物，所述化合物用于治療和/預防疾病。
7. 權利要求1-4中任一項定義的化合物，所述化合物用于治療和/或預防心力衰竭、肺 動脈高血壓、慢性阻塞性肺病、哮喘、腎衰竭、腎病、內部器官的纖維化和皮膚纖維化的方法 中。
8. 藥物，其包括如權利要求1-4中任一項定義的化合物與一種或多種惰性、無毒的可 藥用賦形劑。
9. 藥物，其包括如權利要求1-4中任一項定義的化合物與一種或多種選自以下的其他 活性成份：鈣拮抗劑、血管緊張素 A II拮抗劑、ACE抑制劑、血管肽酶抑制劑、內皮素拮抗 齊?、腎素抑制劑、α-受體阻斷劑、β-受體阻斷劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、P-激酶抑制 齊U、利尿劑、激酶抑制劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、可溶性鳥苷酸環化酶刺激物和激活物和 磷酸二酯酶抑制劑。
10. 權利要求7或8的藥物，所述藥物用于治療和/或預防心力衰竭、肺動脈高血壓、慢 性阻塞性肺病、哮喘、腎衰竭、腎病、內部器官的纖維化和皮膚纖維化。
11. 用于在人和動物中治療和/或預防心力衰竭、肺動脈高血壓、慢性阻塞性肺病、哮 喘、腎衰竭、腎病、內部器官的纖維化和皮膚纖維化的方法，所述方法使用有效量的至少一 種如權利要求1-4中任一項定義的化合物或如權利要求7-9中任一項定義的藥物。
【文檔編號】C07D401/04GK104395310SQ201380034776
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2013年5月3日 優先權日:2012年5月9日
【發明者】C·菲爾斯特納, J·埃克斯達夫, A·斯特勞布, H·邁耶, H·蒂內爾, K·齊默爾曼, A·特爾斯迪根, D·祖博夫, R·卡斯特, J·舍姆伯杰, M·沙弗爾, K·伯根 申請人:拜耳藥業股份公司