作為大麻素受體2激動劑的新金剛烷基衍生物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及式(I)的化合物，其中A1是-CH2-或-C(O)-；R1和R2中的一個是氫并且另一個是-A2-C(O)-R3；A2是-NH-或不存在；R3是(A)、(B)或(C)。所述化合物是大麻素受體2(CB2)的優選激動劑并且可以用作藥物，用于治療疼痛、炎癥、缺血等。
【專利說明】作為大麻素受體2激動劑的新金剛烷基衍生物
[0001] 本發明涉及可用于在哺乳動物中治療和/或預防的有機化合物，并特別涉及為大 麻素受體2的優選激動劑的化合物。
[0002] 本發明特別涉及式（I)化合物，
【權利要求】
1. 式⑴的化合物
其中 A1 是-CH2-或-C (O)-; R1和R2中的一個是氫并且另一個是-A2-C(O)-R3 ; A2是-NH-或不存在； R3 是（A)、⑶或（C);
A3 是-CR18R19-、-NR2。-或-C (0)-; A4是氮或-CR12-; R4是氫或烷氧羰基； R5是氫或烷基； R6和R7獨立地選自氫和烷基； R8和R9獨立地選自氫和烷基； R1Q、R11、R12和R13獨立地選自氫、烷基、硝基、氟、氯、鹵代烷基和烷氧基，條件是它們不 全部同時是氫； 或者R13是烷氧羰基并且R' R11和R12全部同時是氫； 或者R'R11、R12和R13全部同時是氫，條件是： R6、R7、R8和R9中的至少兩個是烷基并且其他的是氫； 或者A1是-C (0)-; 或者R1是氫并且R2是-A2-C (0) -R3 ; R14和R17獨立地選自氫和鹵素； R15和R16獨立地選自氫、嗎啉基和鹵素； R18和R19中的一個是氫并且另一個獨立地選自烷基氨基羰基、羥烷基、烷基、烷氧基和 燒氧燒氧基； 或者R18和R19中的一個是羥烷基并且另一個是烷基； 或者R18和R19同時都是氫，條件是R4是烷氧羰基或R5是烷基；并且 R2tl是烷基； 或其藥用鹽。
2. 根據權利要求1所述的化合物，其中A1是-CH2-。
3. 根據權利要求1或2所述的化合物，其中R1是-A2-C(O)-R3并且R 2是氫。
4. 根據權利要求1至3中的任一項所述的化合物，其中A3是-CR18R19-或-NR 2°-。
5. 根據權利要求1至4中的任一項所述的化合物，其中 R18和R19中的一個是氫并且另一個獨立地選自叔丁基氨基羰基、羥甲基、異丙基、甲氧 基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基和甲氧基乙氧基； 或者R18和R19中的一個是羥甲基并且另一個是異丙基； 或者R18和R19同時都是氫，條件是R4是甲氧基撰基或R5是甲基。
6. 根據權利要求1至5中的任一項所述的化合物，其中R18和R19中的一個是氫并且另 一個是甲氧基乙氧基或正丁氧基。
7. 根據權利要求1至6中的任一項所述的化合物，其中R2tl是甲基或異丙基。
8. 根據權利要求1至7中的任一項所述的化合物，其中R6和R7獨立地選自氫和甲基。
9. 根據權利要求1至8中的任一項所述的化合物，其中R8和R9獨立地選自氫和甲基。
10. 根據權利要求1至9中的任一項所述的化合物，其中Rltl是氫、烷基或烷氧基，并且 R11、R12和R13獨立地選自氫、烷基、硝基、氟、氯、鹵代烷基和烷氧基，條件是R 1(l、R11、R12和R13 不全部同時是氫。
11. 根據權利要求1至10中的任一項所述的化合物，其中R11是氫、硝基、齒素、燒基或 齒代燒基，并且R 1CI、R12和R13獨立地選自氧、燒基、硝基、氣、氣、齒代燒基和燒氧基，條件是 R1(l、R11、R12和R13不全部同時是氫。
12. 根據權利要求1至11中的任一項所述的化合物，其中R12是氫、鹵素、硝基或烷基， 并且R1(l、R 11和R13獨立地選自氫、烷基、硝基、氟、氯、鹵代烷基和烷氧基，條件是R1' R11、R12 和R13不全部同時是氫。
13. 根據權利要求1至12中的任一項所述的化合物，其中R13是氫、鹵素、烷基或烷氧 基，并且R'R11和R 12獨立地選自氫、烷基、硝基、氟、氯、鹵代烷基和烷氧基，條件是R'R11、 R12和R13不全部同時是氫。
14. 根據權利要求1至13中的任一項所述的化合物，其中R14和R17獨立地選自氫和氟。
15. 根據權利要求1至14中的任一項所述的化合物，其中R15和R16獨立地選自氫、氟、 氣和嗎琳基。
16. 根據權利要求1至15中的任一項所述的化合物，所述化合物選自 1-(金剛烷-1-羰基）-2,3-二氫-IH-喹啉-4-酮； 1-(金剛烷-1-羰基）-1，2,3,4-四氫-喹啉-4-甲酸叔丁基酰胺； 1_(金剛烷-1-羰基）-1，2,3,4_四氫-喹啉-3-甲酸甲酯； 金剛烷-1-基-(4-羥甲基-4-異丙基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(8-甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(4-乙氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(6-硝基-2, 3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(5-硝基-2, 3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(4,6-二氟-2,3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(6-三氟甲基-2, 3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(5-氟-2, 3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(4-氯-2, 3-二氫-吡咯并[3, 2-C]吡啶-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(1，3-二氫-異吲哚-2-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(7-甲氧基-2, 3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(3, 3-二甲基-2, 3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮； 1-(金剛烷-1-羰基）-2, 3-二氫-IH-吲哚-4-甲酸甲酯； 金剛烷-1-基-(2, 3-二甲基-2, 3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(5-甲基-2, 3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(6-甲基-2, 3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(7-甲基-2, 3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(4-甲氧基-2, 3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(4-甲基-2, 3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(4-甲基-3,4-二氫-2H-喹喔啉-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(4-異丙基-3,4-二氫-2H-喹喔啉-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-[4-(2-甲氧基-乙氧基）-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基]-甲酮； 金剛烷-1-基-(4-丁氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(4-異丙氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(4-甲氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基）-甲酮； 金剛烷-2-基_(2, 3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(5,6-二氟-2,3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮； 5- (2, 3-二氫-吲哚-1-羰基）-金剛烷-2-酮； (2, 3-二氫-吲哚-1-基）-(3-羥基-金剛烷-1-基）-甲酮； 1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸金剛烷-1-基酰胺； 金剛烷-1-基-(5-氯-6-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(4-氟-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-甲酮；和 金剛烷-1-基-(5-氟-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-甲酮。
17. 根據權利要求1至16中的任一項所述的化合物，所述化合物選自 金剛烷-1-基-(5-氟-2, 3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(4-異丙基-3,4-二氫-2H-喹喔啉-1-基）-甲酮； 金剛烷-1-基-(4-丁氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基）-甲酮；和 金剛烷-2-基-(2, 3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮。
18. -種用于制備權利要求1至17中的任一項所述的式（I)的化合物的方法，所述方 法包括以下步驟之一： (a) 式⑶的化合物
在R3-H和堿的存在下的反應；或者 (b) 式（E)的化合物
在R3-H和堿的存在下的反應； 其中 Ra和Rb中的一個是氫并且另一個是-COOH或-COCl ; Re和Rd中的一個是氫并且另一個是-N = C = 0 ; 并且其中A1和R3如權利要求1至15中的任一項所定義。
19. 根據權利要求1至17中的任一項所述的化合物，所述化合物通過根據權利要求18 所述的方法制備。
20. 根據權利要求1至17中的任一項所述的化合物，所述化合物用作藥物。
21. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據權利要求1至17中的任一項所述的化 合物。
22. 根據權利要求1至17中的任一項所述的化合物用于治療或預防以下疾病的用途： 疼痛，特別是慢性疼痛，動脈粥樣硬化，骨量調節，炎癥，缺血，再灌注損傷，纖維化，包括系 統性纖維化，肝纖維化，肺纖維化，腎纖維化和系統性硬化癥，慢性腎病，包括腎纖維化，慢 性同種異體移植腎病，糖尿病腎病，高血壓性腎病，狼瘡腎炎和腎小球性腎病，心臟病，包括 心絞痛,心肌病,心力衰竭和心肌梗死，自身免疫疾病,包括類風濕性關節炎和系統性紅斑 狼瘡，移植物抗宿主反應疾病，燒傷，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，牙齦炎，肝硬化，腫瘤，發燒或 熱傷。
23. 根據權利要求1至17中的任一項所述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用 于治療或預防疼痛，特別是慢性疼痛，動脈粥樣硬化，骨量調節，炎癥，缺血，再灌注損傷，纖 維化，包括系統性纖維化，肝纖維化，肺纖維化，腎纖維化和系統性硬化癥，慢性腎病，包括 腎纖維化，慢性同種異體移植腎病，糖尿病腎病，高血壓性腎病，狼瘡腎炎和腎小球性腎病， 心臟病，包括心絞痛，心肌病，心力衰竭和心肌梗死，自身免疫疾病，包括類風濕性關節炎和 系統性紅斑狼瘡,移植物抗宿主反應疾病,燒傷,肥大性疤痕,瘢痕疙瘩,牙齦炎,肝硬化,腫 瘤，發燒或熱傷。
24. -種用于治療或預防以下疾病的方法：疼痛，特別是慢性疼痛，動脈粥樣硬化，骨 量調節，炎癥，缺血，再灌注損傷，纖維化，包括系統性纖維化，肝纖維化，肺纖維化，腎纖維 化和系統性硬化癥，慢性腎病，包括腎纖維化，慢性同種異體移植腎病，糖尿病腎病，高血壓 性腎病，狼瘡腎炎和腎小球性腎病，心臟病，包括心絞痛，心肌病，心力衰竭和心肌梗死，自 身免疫疾病，包括類風濕性關節炎和系統性紅斑狼瘡，移植物抗宿主反應疾病，燒傷，肥大 性疤痕，瘢痕疙瘩，牙齦炎，肝硬化，腫瘤，發燒或熱傷，所述方法包括將有效量的如權利要 求1至17中的任一項所述的化合物向需要其的患者給藥。
25. 如上所述的本發明。
【文檔編號】C07D241/42GK104395290SQ201380034653
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2013年7月1日 優先權日:2012年7月4日
【發明者】金原篤, 尤偉·格雷瑟, 馬蒂亞斯·內特科文, 貝恩德·皮爾曼, 馬克·羅杰斯-埃文斯, 坦賈·舒爾茲-加施 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司