用于治療神經(jīng)疾病的泛酸酯衍生物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本公開(kāi)內(nèi)容涉及用于治療神經(jīng)疾病(如泛酸激酶相關(guān)的神經(jīng)變性)的泛酸酯衍生物、包含這樣的化合物的藥物組合物，以及它們?cè)谥委熒窠?jīng)疾病中的用途。
【專(zhuān)利說(shuō)明】用于治療神經(jīng)疾病的泛酸酯衍生物
[0001] 本申請(qǐng)要求于2012年4月27日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/639, 602的權(quán)益，將其 全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用結(jié)合于此。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及用于治療神經(jīng)疾病（如泛酸激酶（pantothenatekinase)相關(guān)的神經(jīng) 變性）的泛酸醋衍生物（泛酸衍生物，pantothenatederivatives)，包含這樣的化合物的 藥物組合物，及它們?cè)谥委熒窠?jīng)疾病中的用途。
【背景技術(shù)】
[0003] 泛酸激酶相關(guān)的神經(jīng)變性（PKAN)是具有腦鐵積累的神經(jīng)變性（腦內(nèi)鐵沉積性神 經(jīng)變性，neurodegenerationwithbrainironaccumulation) (NBIA)的一種形式（被認(rèn) 為負(fù)責(zé)半數(shù)），其引起錐體外系功能失常（例如，張力失常（dystonia)、僵直（rigidity)、舞 蹈手足徐動(dòng)癥（choreoathetosis)) (Α·Μ·Gregory和S.J.Hayflick，"Neurodegeneration WithBrainIronAccumulation(具有腦鐵積累的神經(jīng)變性）"，OrphanetEncyclopedia， 2004年9月）。PKAN被認(rèn)為是由酶泛酸激酶缺乏導(dǎo)致的遺傳疾病，泛酸激酶負(fù)責(zé)將泛酸酯 (維生素B-5)轉(zhuǎn)化為4'-磷酸泛酸酯。4'-磷酸泛酸酯隨后被轉(zhuǎn)化為輔酶A(CoA)(如 以下所不）（R.Leonardi，Y. -M.Zhang，C. 0·Rock，以及S.Jackowski，"CoenzymeA:BackIn Action''，ProgressinLipidResearch，2005,44,125-153) 〇
[0004]
【權(quán)利要求】
1. 一種具有下式的化合物或其藥用鹽：
其選自由以下各項(xiàng)組成的組：
O
2. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中R、R'和R"是甲基。
3. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中R是甲基，R'是乙基并且R"是芐基。
4. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中R是甲基，并且R'和R"是甲基環(huán)丙基。
5. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中R是IH-吲哚-3基-甲基，R'是芐基并且R"是乙 基。
6. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，以及藥用 賦形劑。
7. 權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物是單位劑量形式。
8. -種治療受試者的與泛酸激酶、4'-磷酸泛酸酯或輔酶A缺乏相關(guān)的疾病的方法， 所述方法包括向所述受試者施用有效量的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物。
9. 一種治療受試者的泛酸激酶相關(guān)的神經(jīng)變性的方法，所述方法包括向所述受試者施 用有效量的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物。
10. 權(quán)利要求9所述的方法，其中所述受試者患有具有腦鐵積累的神經(jīng)變性。
11. 一種處理受試者的涉及特征在于異常神經(jīng)元功能的病狀的細(xì)胞或組織的方法，所 述方法包括向所述受試者施用有效量的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物。
12. 權(quán)利要求11所述的方法，其中所述病狀選自張力失常、錐體外系作用、吞咽困難、 肢體僵直和/或僵硬、舞蹈手足徐動(dòng)癥、顫抖、癡呆、痙攣狀態(tài)、肌無(wú)力和癲癇發(fā)作。
13. -種處理涉及特征在于由與酶泛酸激酶相關(guān)的基因的誤調(diào)節(jié)引起的功能失常的神 經(jīng)元細(xì)胞的病狀的細(xì)胞或組織的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的權(quán)利要求 1-5中任一項(xiàng)的化合物。
14. 一種治療受試者的特征在于由與酶泛酸激酶相關(guān)的基因的誤調(diào)節(jié)引起的功能失常 的神經(jīng)元細(xì)胞的病狀的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的權(quán)利要求1-5中任 一項(xiàng)的化合物。
15. -種處理涉及特征在于由與酶泛酸激酶相關(guān)的基因的表達(dá)的誤調(diào)節(jié)引起的功能失 常的神經(jīng)元細(xì)胞的病狀的細(xì)胞或組織的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的權(quán) 利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物。
16. -種治療受試者的特征在于與酶泛酸激酶相關(guān)的基因的表達(dá)的誤調(diào)節(jié)引起的功能 失常的神經(jīng)元細(xì)胞的病狀的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的權(quán)利要求1-5 中任一項(xiàng)的化合物。
17. -種治療具有鐵過(guò)度積累的神經(jīng)元細(xì)胞的受試者的方法，所述方法包括向所述受 試者施用有效量的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物。
18. 權(quán)利要求8-17中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者是兒童。
19. 權(quán)利要求18所述的方法，其中所述兒童是10至15歲。
20. 權(quán)利要求8-17中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者是成人。
21. -種制備權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物的方法，所述方法包括： (a) 保護(hù)泛酸的兩個(gè)羥基； (b) 酯化經(jīng)保護(hù)的泛酸的酸部分以形成下式的化合物：
其中各個(gè)Pg獨(dú)立地表示保護(hù)基團(tuán)，并且R"如在權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)中所定義； (c) 對(duì)所述羥基去保護(hù)； (d) 用下式的化合物磷酸化經(jīng)去保護(hù)的化合物：
其中L是離去基團(tuán)（例如，鹵素），并且R和R'如在權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)中所定義； 以及 (e) 任選地，形成在步驟（d)中所形成的化合物的鹽。
22. -種制備權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物的方法，所述方法包括： (a)用式R" OH的醇來(lái)酯化泛酸以形成下式的化合物：
其中R"如在權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)中所定義； (b) 用下式的化合物磷酸化經(jīng)酯化的化合物：
其中L是離去基團(tuán)（例如，鹵素），并且R和R'如在權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)中所定義； 以及 (c) 任選地，形成在步驟（b)中所形成的化合物的鹽。
23.權(quán)利要求22的方法，其中步驟（a)包括使泛酸經(jīng)受費(fèi)歇爾酯化條件。
【文檔編號(hào)】C07F9/24GK104520307SQ201380033271
【公開(kāi)日】2015年4月15日 申請(qǐng)日期:2013年4月26日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月27日
【發(fā)明者】安德魯·瓦伊諾, 馬雷克·比斯特克, 馬丁·什克列里 申請(qǐng)人:雷特羅芬公司