樟腦磺酸鹽的制作方法
【專利摘要】本發明涉及(1r,1’R,4R)-4-甲氧基-5”-甲基-6’-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3’H-二螺[環己烷-1,2’-茚-1’2’-咪唑]-4”-胺的樟腦磺酸鹽，含有該鹽的藥物組合物和該鹽用于治療如下Aβ-相關病理的治療用途：唐氏綜合征、β-淀粉樣蛋白血管病例如但不限于腦淀粉樣蛋白血管病或遺傳性腦出血，與認知缺損相關的病癥例如但不限于MCI(“輕度認知缺損”)、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關的注意力缺陷癥狀、與例如阿爾茨海默病的疾病相關的神經變性或癡呆包括混合型血管和變性源性癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆、與帕金森病相關的癡呆、進行性核上性麻痹或皮質基質變性。
【專利說明】樟腦磺酸鹽
【技術領域】
[0001] 本發明涉及（Ir, Γ R，4R)-4-甲氧基-5"-甲基-6' -[5-(丙-1-炔-1-基）吡 啶-3-基]-3' H-二螺[環己烷-1，2' -茚-Γ 2' -咪唑]-4"-胺的樟腦磺酸鹽，并涉及 含有所述鹽的藥物組合物。此外，本發明涉及使用所述鹽治療和/或預防如下Αβ-相關 病理的治療方法：唐氏綜合征（Down' s syndrome)和β-淀粉樣蛋白血管病（β-amyloid angiopathy)例例如但不限于腦淀粉樣蛋白血管病（cerebral amyloid angiopathy)、遺 傳性腦出血（hereditary cerebral hemorrhage)、與認知缺損（cognitive impairment) 相關的病狀例例如但不限于MCI ( "輕度認知缺損（mild cognitive impairment)"）、阿爾 茨海默病、記憶喪失（memory loss)、與阿爾茨海默病相關的注意力缺陷癥狀（attention deficit symptom)、與疾病例如阿爾茨海默病相關的神經變性或癡呆（包括混合型血管和 變性源性癡呆（dementia of mixed vascular and degenerative origin)、早老性癡呆 (pre-senile dementia)、老年性癡呆（senile dementia)和與帕金森病相關的癡呆）、進 行性核上性麻搏（progressive supranuclear palsy)或皮質基底變性（cortical basal degeneration)〇
【背景技術】
[0002] 區分阿爾茨海默病（AD)的主要神經病理學事件為具有40-42個殘基的淀粉樣蛋 白β_肽（Αβ)在腦實質和大腦血管中的沉積。大量遺傳學、生物化學和體內數據支持了 A β在最終導致AD的病理學級聯中的關鍵作用。患者通常在其60或70歲時出現早期癥狀 (通常為記憶喪失）。疾病隨癡呆加重和Αβ沉積增加而進展。另外，微管相關蛋白τ的 高磷酸化形式積聚在神經元中，這對神經元的功能造成很大的有害影響。盛行的關于Αβ 和τ蛋白病理之間的時間關系的工作假設認為在人類和動物疾病模型中Aβ沉積在τ蛋 白聚集前發生。在該背景下值得注意的是，Αβ介導該病理學功能的確切分子性質目前為 集中研究的問題。最有可能的是，存在一系列毒性物質，其范圍為低階Aβ低聚物至超分子 裝配物例如A β纖絲。
[0003] Aβ肽為I型蛋白APP(Αβ淀粉樣蛋白前體蛋白）的整合片段，而I型蛋白APP 是一種在人類組織中普遍表達的蛋白質。因為可在血漿和腦脊液（CSF)及培養細胞的培養 基中發現可溶性Αβ，所以APP必然經歷蛋白水解。存在三種主要的與AD病理生物學相關 的APP裂解即所謂的α-、β-和Y-裂解。α-裂解大致在APP的Αβ域的中間進行且通 過金屬蛋白酶ADAM10或ADAM17 (后者也稱為TACE)來實現。β -裂解在A β的N-末端發 生且通過跨膜天冬氨酰基蛋白酶β位點APP裂解酶I(BACEl)來進行。Y-裂解在Αβ的 C-末端進行且隨后釋放肽且通過稱為Y -分泌酶的多重亞單位天冬氨酰基蛋白酶來實現。 ADAM10/17裂解及隨后的γ -分泌酶裂解引起可溶性ρ3肽的釋放，而可溶性ρ3肽為不能在 人類中形成淀粉樣蛋白沉積物的N-末端截短型Αβ片段。該蛋白水解途徑通常稱為非淀 粉樣蛋白生成途徑。BACEl和Y-分泌酶所引起的連續裂解可產生完整的Αβ肽，因此該加 工過程稱為淀粉樣蛋白生成途徑。在該現有認識下有可能設想出兩種可能減少Αβ產生的 途徑：刺激非淀粉樣蛋白生成加工或抑制或調節淀粉樣蛋白生成加工。本申請關注于后一 種策略即抑制或調節淀粉樣蛋白生成加工。
[0004] 淀粉樣蛋白生成斑塊和血管性淀粉樣蛋白血管病也是以下患者的腦部特征， 所述患者患有第21對染色體三體癥（Trisomy 21)(唐氏綜合征）、具有荷蘭型淀粉樣 變性的遺傳性腦出血（HCHWA-D)和其它神經變性障礙。神經原纖維纏結也出現在其它 神經變性障礙（包括引起癡呆的障礙）中（Varghese，J.等人，Journal of Medicinal Chemistry，2003, 46, 4625-4630)。β-淀粉樣蛋白沉積物主要為Αβ肽的聚集物，而Αβ肽 為淀粉樣蛋白前體蛋白（APP)的蛋白水解產物。更具體地，作為β-淀粉樣蛋白生成途徑 的一部分，A β肽如下產生：APP在C-末端通過一種或多種Y -分泌酶來裂解且在N-末端 通過β -分泌酶（BACE)[也稱為天冬氨酰基蛋白酶或Asp2或β位點APP裂解酶（BACE)] 來裂解。
[0005] BACE的活性與由APP產生Αβ肽直接相關（Sinha等 人，Nature, 1999, 402, 537-540)且越來越多的研究表明對BACE的抑制可抑制Αβ肽的產 生（Roberds, S. L.等人，Human Molecular Genetics, 2001，10, 1317-1324)。BACE 為膜結 合1型蛋白，其被合成為具有部分活性的酶原且在腦組織中大量表達。其被認為代表了主 要的β-分泌酶活性且被認為是產生淀粉樣β肽（Αβ)的限速步驟。
[0006] 因此，降低或阻斷BACE活性的藥物應該在腦中或在A β或其片段沉積的其它處降 低Αβ水平和Αβ片段水平并由此減緩淀粉樣蛋白斑塊的形成和AD或其它涉及Αβ或其 片段沉積的疾病的進展。因此，BACE就開發用于治療和/或預防Αβ相關病理的藥物而言 是重要的候選物，所述Αβ相關病理為例如唐氏綜合征、β淀粉樣蛋白血管病例如但不限 于腦淀粉樣蛋白血管病或遺傳性腦出血、與認知缺損相關的病癥例如但不限于MCI ( "輕度 認知缺損"）、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關的注意力缺陷癥狀、與疾病例 如阿爾茨海默病相關的神經變性或癡呆（包括混合型血管和變性源性癡呆、早老性癡呆、 老年性癡呆、與帕金森病相關的癡呆）、進行性核上性麻痹或皮質基底變性。
[0007] 因此，通過用抑制劑例如本申請提供的化合物抑制BACE來抑制A β及其部分的沉 積是有用的。
[0008] 抑制Αβ沉積的治療潛力已促使多個團隊分離和表征分泌酶且鑒定它們的潛在 抑制劑。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0009] 圖 1 為（Ir, Γ R，4R)-4-甲氧基-5"-甲基-6' -[5-(丙-1-炔-1-基）批 啶-3-基]_3' H-二螺[環己烷-1，2' -茚-Γ 2' -咪唑]-4"-胺的樟腦磺酸鹽的X-射線 粉末衍射圖。
【發明內容】
[0010] 本發明涉及化合物（Ir, l'R，4R)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基） 吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1，2'-茚-Γ 2'-咪唑]-4"-胺的樟腦磺酸鹽。可供選 擇地，（Ir, l'R，4R)-4-甲氧基-5"-甲基 _6'-[5-(丙-1-炔-1-基）吡啶-3-基]-3'H-二 螺[環己烷_1，2' -茚-Γ 2' -咪唑]-4"-胺的樟腦磺酸鹽（camsylate salt)可描述為 (Ir, Γ R，4R)-4-甲氧基-5"-甲基-6' -[5-(丙-1-炔-1-基）吡啶-3-基]-3' H-二螺 [環己燒 _1，2'-諱-1'2'-咪唑]-4"-胺的樟腦橫酸鹽（camphorsulfonic acid salt)。
[0011] 本發明的一實施方案為化合物（lr，Γ R，4R)-4-甲氧基-5"-甲 基-6' _[5-(丙-1-炔-1-基）吡啶-3-基]-3' H-二螺[環己烷_1，2' -茚-Γ 2' -咪 唑]-4"-胺的樟腦磺酸鹽，其特征在于提供了 X-射線粉末衍射（XRPD)圖，所述X-射線粉 末衍射圖展現了基本上以下的d-間距值的峰，如表1所示：
[0012] 表I :x-射線粉末衍射鑒別的峰
【權利要求】
1. (lr,l'R，4R)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基）吡啶-3-基]-3'H-二 螺[環己烷-1，2' -茚-1' 2' -咪唑]-4"-胺的樟腦磺酸鹽。
2. (lr,l'R，4R)-4-甲氧基-5"-甲基 _6'-[5-(丙-1-炔-1-基）吡啶-3-基]-3'H-二 螺[環己烷-1，2' -茚-1' 2' -咪唑]-4"-胺的樟腦磺酸鹽，其特征在于提供了X-射線粉 末衍射（XRPD)圖，所述X-射線粉末衍射圖展現了基本上以下的d-間距值的非常強、強和 中等峰：
3. (lr,l'R，4R)-4-甲氧基-5"-甲基 _6'-[5-(丙-1-炔-1-基）吡啶-3-基]-3'H-二 螺[環己烷_1，2' -茚-1' 2' -咪唑]-4"-胺的樟腦磺酸鹽，其特征在于提供了基本上如 圖1所示的X-射線粉末衍射圖。
4. 一種藥物組合物，其包含作為活性成分的治療有效量的權利要求1、2或3的鹽，以及 至少一種藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
5. 權利要求1、2或3的鹽，其用作藥物。
6. 權利要求5的鹽，其用于治療或預防AP-相關病理的藥物。
7. 權利要求6的鹽，其用于治療或預防A0 -相關病理的藥物，其中所述A0 -相關病理 為唐氏綜合征、0 -淀粉樣蛋白血管病、腦淀粉樣蛋白血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相 關的病癥、MCI( "輕度認知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關的注意力 缺陷癥狀、與阿爾茨海默病相關的神經變性、混合型血管源性癡呆、變性源性癡呆、早老性 癡呆、老年性癡呆、與帕金森病相關的癡呆、進行性核上性麻痹或皮質基質變性。
8. 權利要求7的鹽，其用于治療或預防阿爾茨海默病的藥物。
9. 權利要求1、2或3的鹽，其用作與至少一種認知增強劑、記憶增強劑或膽堿酯酶抑制 劑組合治療或預防A0 -相關病理的藥物。
10. -種在有此需要的患者中治療或預防A0-相關病理的方法，其包括向所述患者給 予治療有效量的權利要求1、2或3的鹽。
11. 權利要求10的方法，其中所述AP-相關病理為唐氏綜合征、淀粉樣蛋白血管 病、腦淀粉樣蛋白血管病、遺傳性腦出血、與認知缺損相關的病癥、MCI( "輕度認知缺損"）、 阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關的注意力缺陷癥狀、與阿爾茨海默病相關的 神經變性、混合型血管源性癡呆、變性源性癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆、與帕金森病相關 的癡呆、進行性核上性麻痹或皮質基質變性。
12. -種在有此需要的患者中治療或預防阿爾茨海默病的方法，其包括向所述患者給 予治療有效量的權利要求1、2或3的鹽。
13. -種在有此需要的患者中治療或預防AP-相關病理的方法，其包括向所述患者給 予治療有效量的權利要求1、2或3的鹽，和至少一種認知增強劑、記憶增強劑或膽堿酯酶抑 制劑。
【文檔編號】C07D401/10GK104411697SQ201380033030
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2013年6月20日 優先權日:2012年6月21日
【發明者】M·H·博林, C·R·斯圖爾特 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司