煙曲霉醇型化合物及其制備和使用方法
【專利摘要】本公開提供了煙曲霉醇型化合物及它們治療諸如肥胖癥的醫學病癥的用途。提供了如用于治療肥胖癥的藥物組合物和使用方法。
【專利說明】煙曲霉醇型化合物及其制備和使用方法
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年5月9日提交的美國臨時序列第61/644,612號的優先權，其 在此通過引用以其整體并入。
[0003] 背景
[0004] 據報道全世界超過11億的人超重。估計僅在美國肥胖癥影響超過9千萬人。在 美國20歲以上的群體中的25%被認為是臨床上肥胖的。超重或肥胖存在問題（例如移 動的限制、在緊密空間（諸如劇院或飛機座位）中的不舒適、社交困難等），同時這些癥 狀（具體地說臨床肥胖癥）影響健康的其它方面，即與超重或肥胖相關、由超重或肥胖惡 化或由超重或肥胖引起的疾病和其它不良健康癥狀。估計在美國肥胖相關癥狀的死亡每 年超過 300, 000 (O'Brien等人AmerJSurgery(2002) 184:4S-8S;和Hill等人（1998) Science, 280:1371)〇
[0005] 對于超重或肥胖沒有根治療法。用于治療超重或肥胖受試者的傳統藥物療法（諸 如血清素和去甲腎上腺素能再吸收抑制劑、去甲腎上腺素能再攝取抑制劑、選擇性血清素 再攝取抑制劑、腸脂肪酶抑制劑）或外科手術（諸如胃間隔術或胃束帶術）已顯示出提供 極小的短期收益或顯著的復發率，并且進一步顯示出對患者的有害副作用。
[0006] MetAP2編碼蛋白質，該蛋白質至少部分地通過從某些新轉譯的蛋白質（諸如甘 油醛-3-磷酸脫氫酶）酶促去除氨基末端甲硫氨酸殘基起作用（Warder等人.（2008)J ProteomeRes7:4807) 〇MetAP2基因表達增加在歷史上一直與多種形式的癌癥相關。抑 制MetAP2酶活性的分子已被鑒定并且已被開發用于治療各種癌癥類型（Wang等人（2003) CancerRes63:7861)和傳染性疾病（諸如微孢子蟲病、利什曼病和瘧疾）（Zhang等人 (2002)JBiomedSci. 9:34)。值得注意的是，在肥胖和肥胖型糖尿病動物中，抑制MetAP2活 性部分通過增加脂肪的氧化和部分通過減少食物消耗導致體重減輕（Rupnick等人（2002) ProcNatlAcadSciUSA99:10730)。
[0007] 此類MetAP2抑制劑對于患有過度肥胖癥和與肥胖癥有關的癥狀（包括2型糖尿 病、肝脂肪變性以及心血管疾病）的患者可以是同樣有用的（經由如，緩解胰島素抵抗性、 減少肝脂質含量以及減少心臟負荷）。因此，需要能夠調節MetAP2的化合物來解決肥胖癥 和相關疾病以及對于MetAP2調節劑治療有利地響應的其它病痛的治療。
[0008] 概要
[0009] 本公開提供，例如，可以是MetAP2的調節劑的化合物和它們作為藥劑的用途、用 于制備它們的方法以及含有它們作為活性成分（單獨和/或與其它試劑組合）的藥物組 合物，還提供它們作為藥物的用途和或它們在制造用于抑制溫血動物（諸如人）體內的 MetAP2活性的藥物中的用途。具體地說，發明涉及用于治療肥胖癥、2型糖尿病以及其它肥 胖癥相關癥狀的化合物。還提供包含至少一種公開的化合物和藥學上可接受的載體的藥物 組合物。
[0010] 在一個實施方案漢中，本文提供了由例如下式表示的化合物，
[0011]
【權利要求】
1. 一種由以下表示的化合物，
其中 R1是H或CV3烷基；或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
2. 根據權利要求1所述的化合物，其由以下表示：
其中 R2選自由H、羥基和異丙基（任選地被羥基取代）組成的組； R3選自由以下組成的組：H和羥基；或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
4. 一種由以下所示的化合物： 其中
R'是甲基； R"是H或甲基；或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
5. -種由以下所示的化合物： 其中
R4和R5各自為甲基；或 R4和R5,連同它們連接的氮一起形成被獨立選自由甲基和羥基組成的組的一種或兩種 取代基任選地取代的4-5元環； 或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
6. 根據權利要求5所述的化合物，其由以下表示： 其中
R6選自由H、羥基或甲基組成的組；和 R7選自由H、羥基或甲基組成的組。
7. -種由以下表示的化合物， 其中
n是1或2 ;或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
8. -種化合物，其選自由以下表示的組：
或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
9. 一種化合物，其選自由以下組成的組：
其藥學上鹽或立體異構體。
10. -種治療和/或控制肥胖癥的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的根據權 利要求1-9中任一項所述的化合物。
11. 一種誘導有需要的患者體重減輕的方法，其包括向所述患者施用有效量的根據權 利要求1-9中任一項所述的化合物。
12. 根據權利要求10或11所述的方法，其中所述患者是人。
13. 根據權利要求11-12中任一項所述的方法，其中在施用之前所述患者的體重指數 大于或等于約25kg/m2。
14. 根據權利要求10-13中任一項所述的方法，其中將所述化合物經口、靜脈內或皮下 施用。
15. 根據權利要求10-13中任一項所述的方法，其中將所述化合物經口施用。
16. -種藥物組合物，其包含根據權利要求1-15中任一項所述的化合物及藥學上可接 受的載體。
17. 根據權利要求16所述的組合物，其中將所述組合物配制為單位劑量。
18. 根據權利要求10所述的方法，其包括以不足以減少所述患者體內的血管生成的量 施用所述化合物。
【文檔編號】C07D405/12GK104364251SQ201380030300
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2013年5月8日 優先權日:2012年5月9日
【發明者】R·薩勒, J·F·瓦斯 申請人:扎夫根股份有限公司