用于調節egfr活性的化合物和組合物的制作方法
【專利摘要】本發明提供了可用于調節EGFR活性的化合物及其藥物組合物，以及使用該化合物治療、改善或預防與EGFR活性異常或失調相關的病癥的方法。
【專利說明】用于調節EGFR活性的化合物和組合物
[0001] 相關申請的交叉參考
[0002] 本申請要求2012年6月6日提交的印度臨時專利申請系列號1742/DEL/2012和 2013年2月28日提交的美國臨時申請系列號61/770, 780的權益；將每篇的內容整體引入 本文作為參考。 發明領域
[0003] 本發明涉及用于調節表皮生長因子受體（EGFR，Erb-Bl)的活性的組合物和方法。
[0004] 發明背景
[0005] 表皮生長因子受體（EGFR，Erb-Bl)屬于正常細胞和惡性細胞增殖中所涉及的蛋 白質家族。在超過70%的人類癌癥中發現了EGFR過表達，所述癌癥包括但不限于非小細胞 肺癌（NSCLC)、乳癌、神經膠質瘤、頭頸鱗狀細胞癌和前列腺癌。EGFR鑒定為致癌基因已經 引起了研發抗-EGFR靶分子如吉非替尼和厄洛替尼。
[0006] 盡管吉非替尼和厄洛替尼在攜帶EGFR突變的NSCLC患者中具有初期臨床益處，但 是許多患者產生了抗性。繼發性EGFR突變T790M可導致吉非替尼和厄洛替尼成為對EGFR 激酶活性無效的抑制劑。現有EGFR抑制劑的另一個主要限制是在正常組織中產生毒性。因 為EGFRT790M的ATP親和力與野生型EGFR類似，所以抑制EGFRT790M所需的不可逆EGFR 抑制劑的濃度也可有效地抑制野生型EGFR。現有EGFR激酶抑制劑的類別特異性毒性（例 如皮疹和腹瀉）是抑制非癌癥組織中野生型EGFR的結果。這些毒性阻止了現有藥物劑量 遞增至可有效抑制EGFRT790M的血漿水平。
[0007] 因此，持續需要研發能夠給出改善的對EGFR酪氨酸激酶突變體的作用并且沒有 不良副作用的新EGFR抑制劑。
[0008] 發明簡述
[0009] 本發明提供了用于調節表皮生長因子受體（EGFR)的活性的組合物和方法。在一 個方面，本發明提供了充當EGFR抑制劑的化合物。
[0010] 在第一項實施方案中，本文提供了式（1)化合物或其互變異構體：
[0011]
【權利要求】
1.式（1)化合物或其互變異構體：
其中環A為6-10元單環或雙環芳基；包含1-4個選自N、O和S的雜原子的5-10元雜 芳基；或包含1-4個選自N、0和S的雜原子且任選被氧代基取代的4-12元單環或雙環雜環 基； 環B為苯基；包含1-3個選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳基；或包含1-2個選自 N、0、S和P的雜原子且任選被氧代基取代的5-6元雜環基； E 為 NH 或 CH2; R1和R 2獨立地為氫適素 ；CN ;C η烷基；C η鹵代烷基；包含1-4個選自N、0和S的雜 原子的5-6元雜芳基；苯基、苯氧基、包含1-2個選自N、0、S和P的雜原子且任選被氧代基 取代的5-6元雜環基； -X1-C (0) OR35-X -O-C (0) R35-X J-C (0) R35-X -C (0) NR4R5; -X1-C (0) NR4-X3-C (0) OR35-X -C (0) NR4-X3-S (0) 〇_2R6；-X ^NR4R5; -X1NR4-X2-C (0) R35-X -NR4-X2-C (0) OR35-X ^NR4-X2-C (0) NR4R5; -X1-NR4-X3-S (0) q_2R6;-X LNR4S (0) 2R6;-X i-OS (0) 2R6;-X i-OR3; -X1-O-X4-OR35-X '-O-X4-S (0) 0_2R6；-X '-O-X4-NR4R55-X -s (0) 〇_2r6； -X1-S (0) O^2-X3-NR4R5;-X -c (0) NR4-X3-P (0) R6aR6b5 -X1-NR4-X1-P (0) R6aR6b5-X -O-X1-P (0) R6aR6b5-X J-P (0) R6a-X1-NR4R5; -X1-P (0) R6aR6b或-X (0) 2NR4R5;其中R 1或R2中的苯基、雜芳基或雜環基各自是未取 代的或被1-3個選自0H、鹵素、CV6烷基、C η鹵代烷基和C η鹵代烷氧基的基團取代； R3、R4和R 5獨立地為氫、C ^烷基或C ^鹵代烷基；或其中R4和R 5與NR 4R5中的N -起 可以形成包含1-2個選自N、0、S和P的雜原子且任選被1-4個R7取代的4-7元環； R6為C η烷基或C η鹵代烷基； RlP R 613獨立地為氫、C η烷基、C η鹵代烷基、C η烷氧基、C η鹵代烷氧基、6-10元單 環或雙環芳基；包含1-4個選自N、0和S的雜原子的5-10元雜芳基；或包含1-4個選自N、 0和S的雜原子且任選被氧代基取代的4-12元單環或雙環雜環基；
Y1、Y2、Y3、Y4和Y 5獨立地為N或C ;條件是如果Y \ Y2、Y3、Y4和Y 5中任一個與（R 8)p 或-N(R9) (Rltl)連接，則為C ; R8、Rlla、Rllb、R11。、R lld、R11% Rllf、Rllg、Rllh和 R m獨立地選自氫、鹵素、羥基、C 烷氧基、 CV6鹵代烷氧基、C ^鹵代烷基、C ^烷基、氰基、-NR nt-CORllu、-CO2Rllu或-CONR lltRllv;
Riq為氫、C ^烷基、C ^鹵代烷基或- (CR aRb) 2_3N(ReRd)，其中Ra、R b、RIP Rd獨立地為氫、 (V6烷基或c η鹵代烷基； R11J、Rllk、R111、R11' Rlln、R11。、Rllp、Rllq、R llr、Rlls、R11IP R llv獨立地為氫、C K烷基或 C K 齒代燒基； RlluS C η烷基或C η鹵代烷基； R12和R 13獨立地為氫、鹵素、氰基、C η烷基或C η鹵代烷基； R14和 R 15獨立地為氫、C 烷基、-L iR19、- (CRaRb) 2_3-R。或-L 2-Rd;* R 14和 R 15與 NR 14R15 中的N-起可以形成含有1-2個選自N、0、S和P的雜原子且任選被1-4個R18基團取代的 4-7元環； R16和R 17獨立地為氫或C η烷基；或R 16和R 17與它們所連接的碳一起可以形成C 3_6環 燒基； R7和R 18獨立地為氧代基、鹵素、羥基、C η烷基、C η鹵代烷基、C η烷氧基或C η鹵代烷 氧基； R19獨立地為C 3_7環烷基或者含有1-3個選自N、O和S的雜原子且任選被氧代基取代 的4-10元雜環基；且R19為未取代的或被C ^烷基、C ^鹵代烷基、-L 3-Re或-L 4-Rf取代； Rc^P R e獨立地為鹵素、氰基、羥基、-OR 2°、NRR21、NR-CO2R2' NR-S02-R22、NR-COR22、 NR-C (0) -NRR21、OC (0) -NRR21或被鹵素 、C η烷氧基、羥基或氰基取代的C η烷基； #和 R 1蟲立地為-SO 2NRR21、-C0NRR21、-C (0) OR2?、-SO#2或 C (0) R 22; R2。為 C ^烷基、C ^ 鹵代烷基、-L 2-廣或- (CR aRb) 2_3-N(RaRb)2; R21 為氫、C 卜6烷基、C 卜6鹵代烷基、-L 2-1?1%或- (CR 2)2_3-N(RaRb) 2; R22為 C ^烷基、C ^ 齒代烷基、-L 2-1?19。或- (CR aRb) H-N(RaRb)2; R19a、#913和R 19ε獨立地選自R 19; R、R5P Rb獨立地為氫或C ^烷基； L1、L2、L3和L 4獨立地為價鍵或-(CR aRb) i_3; X1和X 2獨立地為價鍵或C η烷基； X3為C η烷基； X4為C 2_6烷基； η和m獨立地為1-3 ;且 p和q為1-4 ; 或其可藥用鹽。
2.式（1)化合物或其可藥用鹽：
其中環A為6-10元單環或雙環芳基；或包含1-4個選自N、0和S的雜原子的5-10元 雜芳基； R1為氫*、齒素 、C i_6燒基、C i_6齒代燒基、苯基或苯氧基； R2 為氫、鹵素 、C H 烷基、-X ^NR4R5;或-x Lor3; R3、R4和R 5獨立地為氫或C ^烷基；或者其中R 4和R 5與NR 4R5中的N-起可以形成含 有1-2個選自N、0和S的雜原子且任選被CV6烷基取代的5-6元環； X1為C ^烷基；
R8、Rlla、Rllh、Rm、R1' Rllr、Rlls、R12、R16和 R 17為氫； R1Q、R13、R14和R 15獨立地為氫或C ^烷基； P為1 ; q為1-2 ;且 m和η如權利要求1中所定義。
3. 權利要求1或2的化合物或其可藥用鹽，其中環A為萘基；未取代或被C η烷基取代 的吡啶基；或未取代或被1-2個鹵素、Cp6烷基、C η鹵代烷基、苯基或苯氧基取代的苯基。
4. 權利要求1或2的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物具有式（3)、（4)或（5):
5. 權利要求1-4任一項的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物具有式（3A)、（3B)、 (3C)、 （3D)或（3E):
6. 權利要求1-5任一項的化合物，其中m為1 ;且R 1為氫、氟、甲基、三氟甲基、苯基或 苯氧基。
7. 權利要求1-6任一項的化合物或其可藥用鹽，其中η為1-2 ;且R2為氫、氯、甲基、羥 基甲基、乙氧基甲基、甲氧基甲基、吡咯烷子基甲基或嗎琳代基甲基。
8. 權利要求1-7任一項的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物選自： 4_氟-Ν-{5-甲基-1-[3-(丙-2-烯酰氨基）苯基]-1Η-1，3-苯并二唑-2-基}苯甲 酰胺； 3_氟-Ν-{5-甲基-1-[3-(丙-2-烯酰氨基）苯基]-1Η-1，3-苯并二唑-2-基}苯甲 酰胺； 3, 4-二氟-Ν-{5-甲基-1-[3-(丙-2-烯酰氨基）苯基]-1Η-1，3-苯并二唑-2-基} 苯甲酰胺； 4-甲基4-{5-甲基-1-[3-(丙-2-烯酰氨基）苯基]-1!1-1，3-苯并二唑-2-基}苯 甲酰胺； 3, 4-二氯-N-{5-甲基-l-[3-(丙-2-烯酰氨基）苯基]-1H-1，3-苯并二唑-2-基} 苯甲酰胺； 3-甲基4-{5-甲基-1-[3-(丙-2-烯酰氨基）苯基]-1!1-1，3-苯并二唑-2-基}苯 甲酰胺； N- {5-甲基-1- [3-(丙-2-烯酰氨基）苯基]-1H-1，3-苯并二唑-2-基} -3-苯氧基苯 甲酰胺； N- {5-甲基-1- [3-(丙-2-烯酰氨基）苯基]-1H-1，3-苯并二唑-2-基} -3-苯基苯甲 酰胺； N-{5-甲基-1-[3-(丙-2-烯酰氨基）苯基]-1H-1，3-苯并二唑-2-基}萘-2-甲酰 胺； N- {5-甲基-1- [3-(丙-2-烯酰氨基）苯基]-1H-1，3-苯并二唑-2-基} -3-(三氟甲 基）苯甲酰胺； N- {5-甲基-I- [3- (N-甲基丙-2-烯酰氨基）苯基]-1H-1，3-苯并二唑-2-基} -3-(三 氟甲基）苯甲酰胺； N- {5-甲基-1- [4-(丙-2-烯酰氨基）苯基]-1H-1，3-苯并二唑-2-基} -3-(三氟甲 基）苯甲酰胺； N- {5-甲基-1- [2-(丙-2-烯酰氨基）苯基]-1H-1，3-苯并二唑-2-基} -3-(三氟甲 基）苯甲酰胺； N- {7-甲基-1- [3-(丙-2-烯酰氨基）苯基]-1H-1，3-苯并二唑-2-基} -3-(三氟甲 基）苯甲酰胺； N- {1- [3- ( 丁 -2-烯酰氨基）苯基]-5-甲基-1H-1，3-苯并二唑-2-基} -3-(三氟甲 基）苯甲酰胺； N- (7-氯-1- (5- (4-(二甲基氨基）丁 -2-烯酰氨基）-2-甲基苯基）-IH-苯并[d]咪 唑-2-基）-2-甲基異煙酰胺； (E) -N- (7-氯-1- (5- (4-(二甲基氨基）丁 -2-烯酰氨基）-2-甲基苯基）-IH-苯并[d] 咪唑-2-基）-2-甲基異煙酰胺； N-(1-(5-丙烯酰氨基-2-甲基苯基）-7-氯-IH-苯并[d]咪唑-2-基）-2-甲基異煙 酰胺； N-(1-(3-丙烯酰氨基-4-甲基苯基）-7-氯-IH-苯并[d]咪唑-2-基）-2-甲基異煙 酰胺； N-(1-(3-丙烯酰氨基-5-甲基苯基）-7-氯-IH-苯并[d]咪唑-2-基）-2-甲基異煙 酰胺； N- [5-(羥基甲基）-1- [3-(丙-2-烯酰氨基）苯基]-1H-1，3-苯并二唑-2-基]-3-(三 氟甲基）苯甲酰胺； N-[5-(乙氧基甲基）-1-[3-(丙-2-烯酰氨基）苯基]-1H-1，3-苯并二 唑-2-基]-3-(三氟甲基）苯甲酰胺； N-[5-(甲氧基甲基）-1-[3-(丙-2-烯酰氨基）苯基]-1H-1，3-苯并二 唑-2-基]-3-(三氟甲基）苯甲酰胺； Ν-{1-[3-(丙-2-烯酰氨基）苯基]-5-(卩比咯烷-1-基甲基）-1Η-1，3-苯并二 唑-2-基}-3-(三氟甲基）苯甲酰胺； N-[5-(嗎啉-4-基甲基）-1-[3-(丙-2-烯酰氨基）苯基]-1H-1，3-苯并二 唑-2-基]-3-(三氟甲基）苯甲酰胺； N-{7-甲基-1-[3-(丙-2-烯酰氨基）環己基]-1H-1，3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟 甲基）苯甲酰胺； N-{7-甲基-l-[(lR，3R)-3-(丙-2-烯酰氨基）環己基]-1H-1，3-苯并二 唑-2-基}-3-(三氟甲基）苯甲酰胺； N-{7-甲基-l-[(lR，3S)-3-(丙-2-烯酰氨基）環己基]-1H-1，3-苯并二 唑-2-基}-3-(三氟甲基）苯甲酰胺； N-{5-甲基-1-[3-(丙-2-烯酰氨基）環己基]-1H-1，3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟 甲基）苯甲酰胺； N-{5-甲基-l-[(lS，3R)-3-(丙-2-烯酰氨基）環己基]-1H-1，3-苯并二 唑-2-基}-3-(三氟甲基）苯甲酰胺； N-{5-甲基-l-[(lS，3S)-3-(丙-2-烯酰氨基）環己基]-1H-1，3-苯并二 唑-2-基}-3-(三氟甲基）苯甲酰胺； N- {5-甲基-1- [3-(丙-2-烯酰氨基）環戊基]-1H-1，3-苯并二唑-2-基} -3-(三氟 甲基）苯甲酰胺； N- {5-甲基-1- [3-(丙-2-烯酰氨基）丙基]-1H-1，3-苯并二唑-2-基} -3-(三氟甲 基）苯甲酰胺； N- {5-甲基-1- [2-(丙-2-烯酰氨基）乙基]-1H-1，3-苯并二唑-2-基} -3-(三氟甲 基）苯甲酰胺； N-{5-甲基-1-[2-(丙-2-烯酰氨基）環己基]-1H-1，3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟 甲基）苯甲酰胺； N-{5-甲基-l-[(lR，2S)-2-(丙-2-烯酰氨基）環己基]-1H-1，3-苯并二 唑-2-基}-3-(三氟甲基）苯甲酰胺； N-{5-甲基-l-[(lR，2R)-2-(丙-2-烯酰氨基）環己基]-1H-1，3-苯并二 唑-2-基}-3-(三氟甲基）苯甲酰胺； N-{5-甲基-1-[4-(丙-2-烯酰氨基）環己基]-1H-1，3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟 甲基）苯甲酰胺； N-{5-甲基-l-[(lS，4S)-4-(丙-2-烯酰氨基）環己基]-1H-1，3-苯并二 唑-2-基}-3-(三氟甲基）苯甲酰胺； N-{5-甲基-l-[(lR，4R)-4-(丙-2-烯酰氨基）環己基]-1H-1，3-苯并二 唑-2-基}-3-(三氟甲基）苯甲酰胺； N- {5-甲基-1- [3-(丙-2-烯酰氨基）環戊基]-1H-1，3-苯并二唑-2-基} -3-(三氟 甲基）苯甲酰胺； N-{5-甲基-l-[(lR，3S)-3-(丙-2-烯酰氨基）環戊基]-1H-1，3-苯并二 唑-2-基}-3-(三氟甲基）苯甲酰胺； N-{5-甲基-l-[(lS，3R)-3-(丙-2-烯酰氨基）環戊基]-1H-1，3-苯并二 唑-2-基}-3-(三氟甲基）苯甲酰胺； N-{5-甲基-l-[(lR，3S)-3-(丙-2-烯酰氨基）環己基]-1H-1，3-苯并二 唑-2-基}-3-(三氟甲基）苯甲酰胺；和 N-{5-甲基-l-[(lS，3R)-3-(丙-2-烯酰氨基）環己基]-1H-1，3-苯并二 唑-2-基}-3-(三氟甲基）苯甲酰胺。
9. 藥物組合物，包含權利要求1至8任一項的化合物或其可藥用鹽以及包含可藥用載 體。
10. 組合產品，包含權利要求1-8任一項的化合物或其可藥用鹽以及包含化療劑。
11. 抑制表皮生長因子（EGFR)的方法，該方法包括給系統或個體施用治療有效量的權 利要求1至8任一項的化合物或其可藥用鹽。
12. 治療表皮生長因子受體（EGFR)介導的病癥的方法，該方法包括給需要該治療的系 統或個體施用有效量的權利要求1至8任一項的化合物或其可藥用鹽。
13. 權利要求1-8任一項的化合物其可藥用鹽在抑制表皮生長因子受體（EGFR)中的用 途。
14. 權利要求1-8任一項的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療表皮生長因子受體 (EGFR)介導的病癥的藥物中的用途。
15. 權利要求1-8任一項的化合物或其可藥用鹽在治療表皮生長因子受體（EGFR)介導 的病癥中的用途。
16. 權利要求12的方法或權利要求15的化合物或其可藥用鹽的用途，其中所述的 EGFR介導的病癥選自非小細胞肺癌（NSCLC)、頭頸癌、結腸直腸癌、乳癌、胰腺癌、卵巢癌、 胃癌、神經膠質瘤和前列腺癌。
17. 權利要求11或12的方法或權利要求13-15任一項的化合物或其可藥用鹽的用途， 其中所述EGFR為突變體EGFR。
18. 權利要求17的方法或權利要求17的化合物或其可藥用鹽的用途，其中所述突變體 EGFR包含G719S、G719C、G719A、L858R、L861Q、外顯子19缺失突變或外顯子20插入突變。
19. 權利要求18的方法或權利要求18的化合物或其可藥用鹽的用途，其中所述突變體 EGFR 還包含 EGFR T790M、T854A 或 D761Y 抗性突變。
【文檔編號】C07D401/12GK104520291SQ201380029771
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2013年6月5日 優先權日:2012年6月6日
【發明者】G·勒萊斯, R·埃波, P-Y·米歇里斯, B·布爾蘇拉亞, 蔣松春, T·H·馬斯爾杰三世, M·H·麥內爾 申請人:Irm責任有限公司