一氧化氮供體腦啡肽酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】在一個方面中，本發明涉及具有下式的化合物：其中R1、R2、R3、R7、R8、Z、X、b和c是如說明書中所定義，或其醫藥學上可接受的鹽。這些化合物是一氧化氮供體且具有腦啡肽酶抑制活性。在另一方面中，本發明涉及包含所述化合物的醫藥組合物；使用所述化合物的方法；以及制備所述化合物的方法和中間物。
【專利說明】一氧化氮供體腦啡肽酶抑制劑
【技術領域】
[0001] 本發明涉及作為一氧化氮供體且具有腦啡肽酶（neprilysin)抑制活性的新穎化 合物。本發明還涉及包含這些化合物的醫藥組合物、制備這些化合物的方法和中間物、和使 用這些化合物治療如高血壓、心臟衰竭、肺高血壓和腎病的疾病的方法。
【背景技術】
[0002] 腦啡肽酶（中性內肽酶，EC 3. 4. 24. 11) (NEP)為一種發現于許多器官和組織，包 括腦、腎、肺、胃腸道、心臟和外周血管結構中的內皮膜結合Zn2+金屬肽酶。NEP使許多內源 性肽降解和失活，所述肽如腦啡肽（enkephalin)、循環緩激肽（circulating bradykinin)、 血管緊張素肽（angiotensin peptide)和利鈉肽（natriuretic peptide)，其中利鈉肽具有 數種作用，包括例如血管舒張和尿鈉排泄/利尿以及抑制心肥大和心室纖維化。因此，NEP 在血壓恒定和心血管健康中起重要作用。
[0003] 數種新類別的NEP抑制劑描述于以下各項中：頒予金德倫（Gendron)等人的美國 專利申請公開案第2012/0157383號和頒予史密斯（Smith)等人的美國專利申請公開案第 2012/0157386號，兩者均在2011年12月14日提交；頒予夫拉里（Fleury)等人的美國專利 申請公開案第2012/0213806號和頒予夫拉里等人的美國專利申請公開案第2012/0213807 號，兩者均在2012年2月16日提交；以及在2012年11月1日提交的頒予休斯（Hughes) 等人的美國申請案第13/666, 538號。
[0004] 一氧化氮（N0)因其在數個生理過程中的作用而被認為也在心血管健康方面起一 定作用。N0由一氧化氮合成酶（N0S，一種以三種同工型存在的酶）產生。由內皮N0S(III 型）同工型產生的NO具有抗血栓形成作用。心血管疾病仍然是治療關注的關鍵領域，因為 患有不同形式心臟疾病的人數持續上升。因此，在這一領域中仍然需要改進的療法。預期 向這些新類別的NEP抑制劑中加入N0釋放部分將例如通過在生理條件下增加內源性N0來 增強其性質。
【發明內容】
[0005] 本發明提供已發現具有腦啡肽酶（NEP)酶抑制活性的新穎化合物。因此，預期本 發明化合物可有利地適用作治療如高血壓和心臟衰竭的病狀的治療劑。
[0006] 本發明的一個方面涉及式I化合物：
[0007]
【權利要求】
1. 一種式I化合物， 其中：
R1是選自經1或2個-0N02基團取代的烷基、-CH2〇-R 1Q、-CV6亞烷 基 _0_CH2-CH (0N02) -(^_6 燒基、-亞苯基-R1CI、-(^_6 亞燒基-S02NH(0H)、
R1(l是經1或2個-0N02基團取代的-c2_1(l烷基；且 a是2到5的整數； R2 是選自-OH、_CH2OH、-0P (0) (0H) 2 和-CH2OP (0) (0H) 2 ;且 R3 是選自 H 和-CH3 ;或 R2和R3結合在一起形成-CH2-〇-CH2-或-CH 2-CH2-;或 R2和R3均為-CH3 ; Z 為-CH-或-N-; X為-C00R4或經R5和R6取代的-(^_9雜芳基； R5不存在或是選自H;鹵基；-CQ_5亞烷基-OH ;-NH2 烷基；-CF3 ;-C3_7環烷 基；_CQ_2 亞烷基-O-C^ 烷基；-C(0)H烷基；亞烷基-C00R5° ;-C(0) NR51R52 ;-NHC (0) R53 ; = 0 ;-N02 ;-C (CH3) = N (OH);任選地經一個或兩個獨立地選自鹵 基、-OH、-CF3、-〇CH3、-NHC(0)CH3和苯基的基團取代的苯基；萘基；批啶基；批嗪基；任選地 經甲基取代的吡唑基；任選地經甲基或鹵基取代的苯硫基；呋喃基；和-CH2-嗎啉基；且R5在存在時與碳原子連接；其中R51和R52獨立地選自Ha-C^烷基、-CH 2C00H、-(CH2)20H、-(CH2、?(^、-((^^{(^^、-((^^…((^、、-(^亞烷基氣^環烷基和-⑴抑廠咪唑基：或儼和 R52結合在一起形成任選地經鹵基、-OH、-COOH或-CONH2取代的飽和或部分不飽和的-C 3_5雜環；且任選地在所述環中含有氧原子；且R53是選自-Cm烷基；-Cm亞烷基-O-Ch烷基； 任選地經鹵基或-〇CH3取代的苯基；和-Cm雜芳基； R6不存在或是選自烷基；-(^_2亞烷基-coor6°;-ch 2oc(o) ch(r61)nh2 ；-och2oc(o)ch(r61)nh2 ；-och2oc(o)ch3 ；-ch2op(o) (oh)2 ；-ch2ch(oh) ch2oh ^CHtaKay^-NHCWo-CH烷基；吡啶基；和任選地經一或多個選自鹵 基、-coor6°、-och3、-ocf3和-scf3的基團取代的苯基或苯甲基；且R 6在存在時與碳或氮原 子連接；其中R61是選自H、-CH(CH3)2、苯基和苯甲基； R4、R5°和R6°獨立地選自H、-CV8烷基、-CV 3亞烷基-c6_1(l芳基、-c^亞烷基-Cg雜芳 基、-c3_7環烷基、--Q-6亞烷基-oc(o)r4°、-Q-6亞烷基-nr 41r42、-Q-6亞烷 基-c (0) R43、-CQ_6亞烷基嗎啉基、-c^亞烷基-SOfC^烷基、
其中R4CI是選自-Ci_6燒基、-〇-(^_6燒基、_C3_ 7環燒基、-〇_C3_7環燒基、苯基、-〇-苯基、 -NR41R42、-CH[CH(CH3)2]-NH 2、-CHtaKayj-NHC^C^O-CH 烷基和-CH(NH2)CH2C00CH3 ;R41 和 R42獨立地選自H、-(V6烷基和苯甲基；或R41和R42結合在一起成為-(CH 2) 3_6-、-C (0) - (CH2) 3-或-(CH2) 20 (CH2) 2-;且 R43 是選自-O-Ci-6 烷基、-o-苯甲基和-nr41r42 ; b是0或1 ;R7是選自鹵基、-CH3、-CF3和-CN ; C是0或1到3的整數；每一 R8獨立地選自齒基、-OH、-CH3、-〇CH3和-CF3 ;且 其中X中的每一烷基任選地經1到8個氟原子取代； 或其醫藥學上可接受的鹽。
2. 根據權利要求1所述的化合物，其中R1是經1或2個-0N02基團取代的-Cii烷基。
3. 根據權利要求2所述的化合物，其中R1是-(CH2)4(0N0 2)。
4. 根據權利要求1所述的化合物，其中R1是：
5. 根據權利要求4所述的化合物，其中R1是：
6. 根據權利要求1所述的化合物，其中R2是-OH且R3是H。
7. 根據權利要求1所述的化合物，其中R2是_CH20H且R3是-CH 3。
8. 根據權利要求1所述的化合物，其中X是選自-C00R4、吡唑、咪唑、三唑、苯并三唑、呋 喃、批咯、四唑、批嗪、噻吩、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、噁二唑、噻二唑、噠嗪、批啶、嘧啶、 吡喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吡啶基咪唑和吡啶基三唑。
9. 根據權利要求8所述的化合物，其中X是選自-C00R4、
10. 根據權利要求8所述的化合物，其中X是-C00R4且R4是H。
11. 根據權利要求8所述的化合物，其中X是選自-C00H、
12. 根據權利要求1所述的化合物，其中R5不存在或是選自H、-Cm亞烷基-OH、-Cm 亞烷基-O-Ch烷基、-C (0) -CV6烷基、=0和經一個鹵基取代的苯基。
13. 根據權利要求1所述的化合物，其中R6是選自H、-OH、-CV6烷基、吡啶基和任選地 經一個鹵基取代的苯基。
14. 根據權利要求1所述的化合物，其中b是0或b是1且R7是3'-氯。
15. 根據權利要求1所述的化合物，其中c是0或c是1且R8是3'-氯，或c是0且R8是2' -氣、5' -氣或2'，5' -二氣。
16. 根據權利要求1所述的化合物，其中R2是-0H且R3是H，或R2是-CH 20H且R3是-CH3 ; X是選自-C00R4、
R5不存在或是選自H、-Cm亞烷基-OH、-Cm亞烷基-O-C^烷基、-C (0) -C^烷基、=0 和經一個鹵基取代的苯基；R6是選自H、-OH、-CV6烷基、吡啶基和任選地經一個鹵基取代的 苯基；b是0或b是1且R7是3' -氣；且c是0,或c是1且R8是3' -氣，或c是0且R8是 2' _ 氣、5' -氣或 2'，5' -二氣。
17. 根據權利要求16所述的化合物，其中X是選自-C00H、
18. -種醫藥組合物，其包含根據權利要求1到17中任一權利要求所述的化合物和醫 藥學上可接受的載劑。
19. 根據權利要求18所述的醫藥組合物，其進一步包含選自以下各者的治療劑：腺苷 受體拮抗劑、a -腎上腺素能受體拮抗劑、0 ,-腎上腺素能受體拮抗劑、0 2-腎上腺素能受 體激動劑、雙重作用性3 _腎上腺素能受體拮抗劑/ a 受體拮抗劑、晚期糖基化終末產物 裂解劑、醛固酮拮抗劑、醛固酮合成酶抑制劑、氨基肽酶N抑制劑、雄激素、血管緊張素轉化 酶抑制劑和雙重作用性血管緊張素轉化酶/腦啡肽酶抑制劑、血管緊張素轉化酶2活化劑 和刺激劑、血管緊張素 II疫苗、抗凝劑、抗糖尿病藥劑、止瀉藥劑、抗青光眼藥劑、抗脂質藥 齊IJ、鎮痛藥劑、抗血栓藥劑、AI\受體拮抗劑和雙重作用性AI\受體拮抗劑/腦啡肽酶抑制 劑和多功能血管緊張素受體阻斷劑、緩激肽受體拮抗劑、鈣通道阻斷劑、糜酶抑制劑、地高 辛、利尿劑、多巴胺激動劑、內皮素轉化酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、HMG-CoA還原酶抑制 齊IJ、雌激素、雌激素受體激動劑和/或拮抗劑、單胺再攝取抑制劑、肌肉松弛劑、利鈉肽和其 類似物、利鈉肽清除受體拮抗劑、腦啡肽酶抑制劑、一氧化氮供體、非類固醇消炎劑、N-甲基 d_天冬氨酸受體拮抗劑、阿片樣物質受體激動劑、磷酸二酯酶抑制劑、前列腺素類似物、前 列腺素受體激動劑、腎素抑制劑、選擇性血清素再攝取抑制劑、鈉通道阻斷劑、可溶性鳥苷 酸環化酶刺激劑和活化劑、三環抗抑郁劑、血管加壓素受體拮抗劑和其組合。
20. 根據權利要求19所述的醫藥組合物，其中所述治療劑是AI\受體拮抗劑。
21. -種制備根據權利要求1到17中任一權利要求所述的化合物的方法，其選自： (a) 其中X是-C00R4且R4是H，包含使式1化合物與乙二酰氯在叔丁醇存在下反應的 步驟：
(b) 其中X是-C00R4且R4是選自-(^_8烷基、-C^亞烷基-C 6_1Q芳基、-CV3亞烷基-CV9雜芳基、-C3_7環烷基、-[(CHlOUH^-C^亞烷基-OC^R'-C^亞烷基-NRMR'-Ch亞 烷基-C (0) R43、-0^亞烷基嗎啉基、-(^_6亞烷基-SOfC^烷基、
包含使式1化合物與式2化合物偶合的步驟：
(C)其中X是經R5和R6取代的-CV9雜芳基，包含使式1化合物與式3化合物偶合的步 驟：
以產生式I化合物。
22. 根據權利要求1到17中任一權利要求所述的化合物，其用于治療。
23. 根據權利要求22所述的化合物，其用于治療心血管疾病。
24. 根據權利要求22所述的化合物，其用于治療高血壓、心臟衰竭或腎病。
25. -種根據權利要求1到17中任一權利要求所述的化合物的用途，其用于制造供治 療心血管疾病用的藥劑。
26. -種根據權利要求1到17中任一權利要求所述的化合物的用途，其用于制造供治 療高血壓、心臟衰竭或腎病用的藥劑。
【文檔編號】C07D271/08GK104350052SQ201380028465
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2013年5月30日 優先權日:2012年5月31日
【發明者】馬塔伊·馬門, 阿達姆·休斯 申請人:施萬生物制藥研發Ip有限責任公司