用于制備2-脫氧-2-氟-2-甲基-d-呋喃核糖基核苷化合物的方法
【專利摘要】描述了用于制備式I的(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基胞苷衍生物的改進方法其中R1選自C1-4-烷基。式I的(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基胞苷衍生物具有可用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的有效抑制劑的前藥的潛力。
【專利說明】用于制備2-脫氧-2-氟-2-甲基-D-映喃核糖基核苷化合 物的方法
[0001] 本發明涉及改進的用于制備式I的（2' R)-2' -脫氧-2' -氟-2' -甲基胞苷衍生物 的方法，
[0002]
【權利要求】
1.用于制備式I的（2' R)-2' -脫氧-2' - IK -2' -甲基胞昔衍生物的方法，
其中R1選自Cg-烷基， 所述方法包括以下步驟： a) 將下式的（2R)-2-脫氧-2-氟-2-甲基-D-核糖酸內酯衍生物
其中R2為苯基或Cg-烷基， 轉化成式III的（2R)-2-脫氧-2-氟-2-甲基-D-呋喃核糖基氯化物
其中R2為苯基或Cg-烷基， b) 將式III的（2R) -2-脫氧-2-氟-2-甲基-D-呋喃核糖基氯化物與式VIa的N-苯 甲酰基胞嘧啶偶聯，
以形成式IV的（2' R)-N-苯甲酰基-2' -脫氧-2' -氟-2' -甲基-胞苷衍生物，
其中R2如上所述且Bz為苯甲酰基， c) 將式IV的（2' R) -N-苯甲酰基-2' -脫氧-2' -氟-2' -甲基-胞苷衍生物醇解，以提 供式V的（2' R) -2' -脫氧-2' -氟-2' -甲基-胞苷， 且
d)將式V的（2' R) -2' -脫氧-2' -氟-2' -甲基-胞苷酰基化，以形成式I的 (2' R)-2' -脫氧-2' -氟-2' -甲基胞苷衍生物， 其特征在于，偶聯步驟b)包括 bj在作為溶劑的乙酸C3_4-烷基酯存在下，將式VIa的N-苯甲酰基胞嘧啶硅烷化，
以形成式VIb的硅烷化的N-苯甲酰基胞嘧啶， 和
b2)在作為溶劑的二氯甲烷和路易斯酸存在下，將式VIb的硅烷化的N-苯甲酰基胞嘧 啶與式III的（2R)-2-脫氧-2-氟-2-甲基-D-呋喃核糖基氯化物偶聯，
其中R2為苯基或Cg-烷基， 以形成式IV的（2' R)-N-苯甲酰基-2' -脫氧-2' -氟-2' -甲基-胞苷衍生物，
其中R2如上所述且Bz為苯甲酰基。
2. 根據權利要求1的方法，其特征在于，R2為苯基。
3. 根據權利要求1的方法，其特征在于，R1為異丙基。
4. 根據權利要求1的方法，其特征在于，對于步驟h)，乙酸異丙酯或乙酸正丁酯用作 溶劑。
5. 根據權利要求1和4的方法，其特征在于，步驟Id1)中的硅烷化在硫酸銨存在下用六 甲基-娃氣燒進行。
6. 根據權利要求1的方法，其特征在于，步驟b2)中使用的路易斯酸為四氯化錫。
7. 根據權利要求1和6的方法，其特征在于，步驟b2)中的偶聯在70°C至90°C的反應 溫度和2巴至3巴的壓力下進行。
8. 根據權利要求1、6和7的方法，其特征在于，步驟b2)中的偶聯反應結束后，將反應 混合物在1011C至30 11C的溫度用97 :3 (w/w)至80 :20 (w/w)的乙酸和水的混合物淬滅。
9. 根據權利要求1、6、7和8的方法，其特征在于，將步驟132)中獲得的式IV的 (2' R)-N-苯甲酰基-2' -脫氧-2' -氟-2' -甲基-胞苷衍生物如下進一步純化：用水與乙 酸的混合物多次萃取錫，以及隨后通過二氯甲烷部分替換為甲醇來結晶。
10. 根據權利要求9的方法，其特征在于，用于萃取的水與乙酸的比率為1至3 :l(v/ v)，且用于結晶的甲醇與二氯甲烷的比率為2至5 :1 (w/w)。
11. 根據權利要求1的方法，其特征在于，步驟a)中的轉化包括在還原劑存在下的還原 和在氯化劑存在下的后續氯化。
12. 根據權利要求11的方法，其特征在于，所述還原劑由雙-(2-甲氧基乙氧基）氫化 鋁鈉和三氟乙醇預先形成。
13. 根據權利要求11的方法，其特征在于，所述氯化劑選自硫酰氯、亞硫酰氯或磷酰 5? O
14. 根據權利要求13的方法，其特征在于，所述氯化劑為在催化量的四丁基溴化銨存 在下的硫酰氯。
15. 根據權利要求1的方法，其特征在于，步驟c)中的醇解在堿和作為溶劑的醇存在下 進行。
16. 根據權利要求15的方法，其特征在于，所述堿為甲醇鈉且所述有機溶劑為甲醇。
17. 根據權利要求16的方法，其特征在于，在50°C至65°C的反應溫度使用0. 03 - 0. 10 當量甲醇鈉。
18. 根據權利要求1的方法，其特征在于，步驟d)中的酰基化用CV4-烷酰氯在有機溶 劑/水混合物存在下、在-5 °C至5 °C的溫度進行。
19. 根據權利要求18的方法，其特征在于，所述Cg-烷酰氯為異丁酰氯且所述有機溶 劑為四氫呋喃。
20. 根據權利要求18的方法，其特征在于，獲自步驟d)的式I的（2'R)-2'_脫 氧-2' -氟-2' -甲基胞苷衍生物在Cp4-醇和正庚烷的混合物中結晶。
【文檔編號】C07H19/06GK104379591SQ201380027875
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2013年5月27日 優先權日:2012年5月29日
【發明者】R·卡爾, S·希爾德布蘭德, M·L·霍奇斯, M·卡默勒, J·F·朗, W·J·勞里莫爾三世, D·恩古延 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司