氯化n-甲基-4-芐基氨基甲酰基吡啶*及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及N-甲基-4-芐基氨基甲酰基吡啶輸的新鹽、其制備方法、含有所述化合物的藥物組合物以及其用于治療或預防病毒疾病的用途。
【專利說明】氯化N-甲基-4-芐基氨基甲酰基吡啶饋.及其制備方法 發明領域
[0001] 本發明涉及氯化N-甲基-4-芐基氨基甲酰基吡啶每貪的制備方法、經所述方法得 到的化合物、含有所述化合物的藥物組合物以及它們在治療或預防病毒疾病中的用途。
[0002] 發明背景
[0003] 氯化N-甲基-4-芐基氨基甲酰基吡啶饋（本文還稱作"FAV00A-CI"）是藥物 amizon的新的鹽形式，amizon是碘化N-甲基-4-節基氨基甲酰基批陡榻(本文還稱作 "FAV00A-Io"）。該carbabenzpyride的藥學上可接受的鹽具有有價值的藥理學性質。
[0004] 其主要性質是治療和預防病毒感染，更尤其是A型流感病毒引起的感染。
[0005] 對于藥物用途而言，具有高純度的物質是特別受關注的。此外，采用產生質量非常 一致的產品（適合于藥物制劑）的穩定、穩健（robust)和可擴大規模的工業方法是可取 的。
[0006] 現有技術的描述
[0007] 例如在SU 58612(1975)中描述了 Amizon，其描述用于藥物目的的 carbabenzpyride的合成，但在所述文獻中沒有如何以可重現的方式得到該藥物的充分描 述。
[0008] Amizon還描述于Nesterova等人："Amizon及其衍生物的抗愛潑斯坦-巴爾病毒 活性的石開究，'（Studying of Anti-Epstein-Barr Virus Activity of Amizon and their Derivative)，ANTIVIRAL RESEARCH，ELSEVIER BV，NL，第 78 卷，第 2 期，2008 年 3 月 19 日，第A61頁，XP022541825和Bukhtiarova T. A.等人："異煙酰胺和煙酰胺的結構及抗炎 活性，'（Structure and antiinflammatory activity of Isonicotinic and Nicotinic Amides)， PHARMACEUTICAL CHEMISTRY JOURNAL， SPRINGER NEW YORK LLC， US，第 31 卷，第 11期，1997年I月I日，第597-599頁。
[0009] 這些參考文獻也僅以不明確的形式公開了 amizon。
[0010] 新的形態學形式即a -晶體形式的amizon描述于 申請人:的共同未決專利申請WO 2011/158058和WO 2011/157743中。盡管與amizon的上述現有技術形式相比時，所述新形 態學形式顯示更好的溶出曲線（profile)，但是其釋放曲線仍需被改善，以提供迅速溶解的 制劑。
[0011] 因此，本發明的技術問題是提供新的N-甲基-4-芐基氨基甲酰基吡啶的鹽，當與 上述現有技術形式的碘化N-甲基-4-芐基氨基甲酰基吡啶饋.相比時，所述新鹽具有改善 的釋放曲線。
[0012] 發明簡述
[0013] 通過包含下述步驟的方法來提供新鹽即N-甲基-4-芐基氨基甲酰基吡啶的氯化 物鹽而實現上述目標：根據下述反應流程，用氯甲烷將異煙酸芐基酰胺的吡啶備會環原子季 化：
【權利要求】
1. 制備氯化N-甲基-4-芐基氨基甲酰基吡啶饋的方法，其包含下述步驟：根據下面反 應流程用氯甲烷將異煙酸芐基酰胺的吡啶鐵環原子季化
2. 權利要求1所述的方法，其中使用選自2-丙醇、含水乙醇和乙腈的溶劑。
3. 權利要求1或2所述的方法，其中所述方法在50-120°C的溫度下且在壓力下進行。
4. 權利要求2所述的方法，其中反應在不施加任何壓力的情況下、在加熱且持續向反 應混合物中通入氯甲烷氣體的條件下、在乙腈中進行。
5. 權利要求1的方法，其中反應時間是l_20h。
6. 根據權利要求1所述的方法，其中異煙酸芐基酰胺和氯甲烷的摩爾比是1-1. 5。
7. 根據權利要求2、3和6所述的方法，其中溶劑是96 %乙醇，其中反應在 0.I-IMPa(I-IObar)的壓力下進行，并且其中異煙酸芐基酰胺和氯甲烷的摩爾比是1-1. 5。
8. 根據權利要求1-7所述的方法，其還包含粗產品從96%乙醇中重結晶的步驟。
9. 氯化N-甲基-4-芐基氨基甲酰基吡啶錄，其具有下式：
10. 根據權利要求9所述的氯化N-甲基-4-芐基氨基甲酰基吡啶饋，其包含低于 0.5 %的雜質。
11. 根據權利要求10所述的氯化N-甲基-4-芐基氨基甲酰基吡啶每會，其中異煙酸芐 基酰胺的含量是低于或等于〇. 05%。
12. 根據權利要求9-11所述的氯化N-甲基-4-芐基氨基甲酰基吡啶饋，其具有 198°C-203 °C的熔化溫度。
13. 藥物組合物，其包含權利要求9-12所述的氯化N-甲基-4-芐基氨基甲酰基吡啶 錯。
14. 根據權利要求13所述的藥物組合物，其是膠囊形式的。
15. 根據權利要求14所述的藥物組合物，其中膠囊含有0. 01-100重量％的量的活性成 分。
16. 根據權利要求9-12所述的氯化N-甲基-4-芐基氨基甲酰基吡啶錄和根據權利要 求13-15所述的藥物組合物，其用于治療或預防病毒疾病。
17. 根據權利要求16所述的氯化N-甲基-4-芐基氨基甲酰基吡啶饋和藥物組合物， 其中病毒疾病是流感或呼吸器官病毒感染引起的流感樣疾病。
【文檔編號】C07D213/81GK104321312SQ201380026081
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2013年5月16日 優先權日:2012年5月18日
【發明者】F·哲布羅夫斯卡, G·科斯提烏克, M·瓦納特, V·瑪爾基特徹 申請人:法爾馬卡國際控股有限公司