取代的吡啶并嘧啶化合物及其作為flt3抑制劑的用途
【專利摘要】本發明公開了式(I)的化合物和用于抑制激酶包括脾酪氨酸激酶的方法。還公開了通過對個體施用治療有效量的式(I)的化合物治療激酶介導的疾病或病癥的方法。式(I)
【專利說明】取代的吡啶并嘧啶化合物及其作為FLT3抑制劑的用途
[0001] 相關申請
[0002] 本申請要求2012年3月22日提交的美國臨時專利申請第61/614, 274號的權益 和優先權，其全部內容通過引用的方式并入本文。
[0003] 發明背景
[0004] FLT3 (FMS樣酪氨酸激酶3,又稱為Flk2)是III型受體酪氨酸激酶（RTK)家族的一 員，在造血干細胞的增殖和分化中起重要的作用。在急性髓性白血病（AML)、急性淋巴細胞 白血病（ALL)、肥大細胞增多癥以及胃腸道間質瘤（GIST)中發現該受體的激活突變和過表 達。除了激活突變以外，過表達野生型FLT3的自分泌或旁分泌配體刺激可導致惡性表型。
[0005] 用于FLT3的配體由骨髓基質細胞和其它細胞表達，且與其它生長因子協同加強 以刺激干細胞、祖細胞、樹突細胞和自然殺傷細胞的增殖。FLT3涉及造血功能障礙，其是包 括骨髓增生障礙如血小板增多、原發性血小板增多癥（ET)、特發性骨髓外化生（agnogenic myeloid metaplasia)、骨髓纖維化（MF)、髓樣化生性骨髓纖維化（MMM)、慢性特發性骨髓 纖維化（MF)和真性紅細胞增多癥（PV)的前惡性障礙、細胞減少以及前惡性骨髓增生異 常綜合征。惡性血液病包括白血病、淋巴瘤（非霍奇金淋巴瘤）、霍奇金病（也叫霍奇金淋 巴瘤）和骨髓瘤例如急性淋巴細胞性白血病（ALL)、急性髓性白血病（AML)、急性早幼粒細 胞白血病（APL)、慢性淋巴細胞性白血病（CLL)、慢性粒細胞白血病（CML)、慢性中性粒細胞 白血病（CNL)、急性未分化白血病（AUL)、間變性大細胞淋巴瘤（ALCL)、幼淋巴細胞白血病 (PML)、青少年骨髓單核細胞性白血病（JMML)、成人T細胞ALUAML伴骨髓三系細胞異常增 生（AML/TMDS)、混合譜系白血病（MLL)、骨髓增生異常綜合征（MDS)、骨髓增生障礙（MPD)、 多發性骨髓瘤（MM)和髓系肉瘤。成人和兒童時期白血病中都已記錄有FLT3的異常表達， 包括急性髓性白血病（AML)、AML伴骨髓三系細胞異常增生（AML/TMDS)、急性淋巴細胞白血 病（ALL)和骨髓增生異常綜合征（MDS)。
[0006] FLT3受體還在大部分的樹突細胞祖細胞中表達，并且刺激該受體引起這些祖 細胞增殖并分化為樹突細胞（DC)。由于樹突細胞是T細胞介導的免疫應答包括自體反 應性免疫應答的主要抑制劑，因此FLT3抑制是下調DC介導的炎性和自身免疫應答的機 制。一項研究示出FLT3抑制劑CEP-701有效地降低多發性硬化小鼠模型實驗性自身免 疫性腦脊髓炎（EAE)中的髓鞘丟失。在患有朗格漢斯組織細胞增生癥（Langerhans cell histocytosis)和系統性紅斑狼瘡的患者的血清中發現高水平的FLT3配體，這進一步表明 那些自身免疫疾病中樹突細胞祖細胞的調節異常中的FLT3信號傳導（Rolland et al.，J. Immunol.，2005, 174:3067-3071)。
[0007] 原癌基因受體酪氨酸激酶（RTK)MER(又稱為MERTK、Nyk和Tyro 12)是MER/AXL/ TYR03受體激酶家族中的一員。在造血譜系內，MER在樹突細胞、單核細胞/巨噬細胞、NK細 胞、NKT細胞、巨核細胞和血小板中表達。然而，MER不在正常淋巴細胞中表達。在T細胞ALL 的研究中，證明MER的異位表達促進淋巴細胞性白血病和淋巴瘤的發展。E2A-PBX1+B-ALL 中也已證明MER RNA表達。已知MER激活包括Akt和Erk 1/2的抗凋亡信號蛋白。此外， 最近的微陣列研究鑒定出作為在血清剝奪的條件下促進HEK-293細胞成活的基因的MER配 體gas6。兒科B細胞ALL中發現MER的異位表達。抑制MER阻止Erk 1/2的激活，通過促 進細胞凋亡增加 B-ALL細胞對體外細胞毒劑的敏感性，并延遲白血病小鼠模型中的疾病發 病時間。另外，發現MER和哺乳動物類雷帕霉素靶蛋白（mTOR)信號通路之間的串擾。最近 MER 作為 ALL 的新型治療靶點受到重視（Linger et al.，Blood, 2009, 114(13) :2678-87)。 MER的異常表達和激活為白血病細胞提供生存優勢。而且，MER抑制可增強白血病細胞對細 胞毒劑的敏感性。
[0008] VEGFR3(血管內皮生長因子受體3,又稱為FLT4、PCL)是血管內皮生長因子（VEGF) C和D的VEGFR 1、2、3家族的酪氨酸激酶受體，在淋巴內皮的淋巴管生成和維持中起重要 作用。VEGF是參與血管新生（angiogenesis)和血管生成（vasculogenesis)調節的信號 蛋白。還已知VEGF-C/VEGFR-3軸不僅能由淋巴內皮細胞表達，還能由各種人類腫瘤細胞表 達。淋巴內皮細胞中VEGF-C/VEGFR-3軸的激活可通過增加腫瘤內及周圍的淋巴血管的形 成（淋巴生成）來促進轉移。VEGF-C/VEGFR-3軸在白血病細胞增殖、存活以及對化療的抗性 中起著關鍵的作用。此外，發現激活的VEGF-C/VEGFR-3軸增強癌細胞移動性和侵襲能力， 促進幾種類型的實體瘤如胃癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、宮頸癌、結腸直腸癌、前列腺癌、卡 波西肉瘤、頭部和頸部鱗狀細胞癌、子宮內膜癌和間皮瘤中的癌細胞轉移（Su et al.，Br. J. Cancer. 2007 96 (4):541-5)。
[0009] Aurora-B (又稱為絲氨酸/蘇氨酸激酶12和ARK2)，Aurora家族A、B、C中的一 種，是細胞內絲氨酸/蘇氨酸激酶，已知其直接參與調節極性紡錘體微管的分裂，并且是有 絲分裂期間出現胞質分裂的關鍵調節子。Aurora B的重要靶點是組蛋白H3,其是染色體濃 縮的關鍵調節子。Aurora激酶與人類癌癥進展有很密切的聯系。在許多癌癥如前列腺癌、 結腸癌、胰腺癌、乳腺癌和甲狀腺癌中觀察到Aurora A和B的過表達。還發現惡性血液細 胞包括來自急性髓性白血病（AML)、急性淋巴細胞性白血病（ALL)和慢性髓細胞樣白血病 (CML)的那些異常表達 Aurora A 和 B 激酶（Ikezoe et al·，Blood, 2006, 108:563a)。
[0010] 蛋白激酶對于治療一系列人類疾病的新型治療劑例如格列衛（Gleevec)和特羅 凱（Tarceva)是有吸引力的且已證明的靶點。由于FLT-3、MER、VEGFR和Aurora-B激酶與 許多人類癌癥特別是白血病和淋巴瘤的關聯以及其在這些癌癥細胞增殖中起到的作用，因 此特別受到關注。
[0011] W02011053861公開了對多種激酶包括但不限于FLT3(FMS樣酪氨酸激酶）表現抑 制活性的激酶抑制劑。
[0012] 因此，仍需要鑒別出對FLT3酶具有有效活性、對其它激酶有更高選擇性并具有對 治療FLT3相關疾病有利的良好藥代動力學特性（profile)的其它化合物。
[0013] 發明概述
[0014] 本發明提供了式I的化合物，以及其各自的立體異構體、異構體的混合物或藥學 上可接受的鹽，
[0015]
[0016] 其中：
【權利要求】
1. 式（I)的化合物，
其中： R1是可選地由R3取代的芳基、芳基焼基、Cg-Ce環焼基或Cg-Ce環焼基甲基； R3獨立地是氣、氯、漠、楓、Q-Ce焼基或CFg ; X 是 F、Cl、Br、I、CH3 或 CF3 ; Y是氯、漠、楓、-C1-C3焼基或苯基； R2是Cs-Q環焼基或C4-C,雜環焼基，其中Cs-Q環焼基在碳原子處可選地由1或2個 R4取代，且其中C4-C7雜環焼基具有選自氮、氧、硫、諷或亞諷的1或2個雜原子，且獨立地在 碳處由R 4取代或在氮處由R5取代； R4是輕基、輕基（Ci-Ce)焼基、氨基、氨基化-Ce)焼基、NHCi-Cs焼基、N(Ci-C3焼基）2、 焼基或團素； R5是H、Ci-C3焼基或C(0)Ci-C3焼基，其中C1-C3焼基可選地由1-3個氣原子取代； 或其藥學上可接受的鹽。
2. 如權利要求1所述的化合物，其中Ri表示可選地由R2取代的苯基、予基、環己基、環 戊基、環己基甲基或環戊基甲基。
3. 如權利要求1或權利要求2所述的化合物，其中R2表示氮處被R5取代的脈巧或化 咯焼。
4. 如權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中R5是甲基、己基、H氣己基或異丙基。
5. 如權利要求1-4中任一項所述的化合物，其中R3表示H或F。
6. 如權利要求5所述的化合物，其中所述化合物是8-漠-2-((l-甲基脈巧-4-基） 氨基）-4-((3-苯氧基苯基）氨基）化巧并[4, 3-d]嚼巧-5化H)-麗鹽酸鹽或 8-漠-4-((3-(3-氣代苯氧基）苯基）氨基）-2-(Q-甲基脈巧-4-基）氨基）化巧并 [4, 3-d]嚼巧-5化H)-麗鹽酸鹽。
7. 如權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中Y代表漠。
8. 如權利要求1所述的化合物，其中X代表氣或甲基。
9. 如權利要求8所述的化合物，其中所述化合物是8-漠-4- ((3-氣-4-苯氧基苯基） 氨基）-2-(a-甲基脈巧-4-基）氨基）化巧并[4, 3-d]嚼巧-5化H)-麗鹽酸鹽。
10. 權利要求1所述化合物的同分異構體。
11. 藥物制劑，包含權利要求1-10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，結 合藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
12. 權利要求1所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備可通過抑制化T3、 MER、VEGRF3和Aurora-B酶來治療的疾病的藥物的用途。
13. 權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，用于治療惡性血液病，例如白血 病、淋己瘤（非霍奇金淋己瘤）、霍奇金病（也叫霍奇金淋己瘤）和骨髓瘤例如急性淋己細 胞性白血病（A化)、急性髓性白血病（AML)、急性早幼粒細胞白血病（APL)、慢性淋己細胞性 白血病（化L)、慢性粒細胞白血病（CML)、慢性中性粒細胞白血病（CNL)、急性未分化白血病 (AUL)、間變性大細胞淋己瘤（ALCL)、幼淋己細胞白血病（PML)、青少年骨髓單核細胞性白 血病（JMML)、成人T細胞ALL、AML伴骨髓H系細胞異常增生（AML/TMDS)、混合譜系白血病 (MLL)、骨髓增生異常綜合征（MDS)、骨髓增生障礙（MPD)、多發性骨髓瘤（MM)和髓系肉瘤； 成人和兒童時期白血病中都已記錄有化T3的異常表達，包括急性髓性白血病（AML)、AML 伴骨髓H系細胞異常增生（AML/TMDS)、急性淋己細胞白血病（ALL)和骨髓增生異常綜合征 (MD 巧。
14. 權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，用于治療自身免疫性疾病如自 身免疫性腦脊髓炎、多發性硬化、朗格漢斯組織細胞增生癥和系統性紅斑狼瘡。
15. 權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，用于治療惡性實體瘤如胃癌、乳 腺癌、非小細胞肺癌、宮頸癌、結腸直腸癌、前列腺癌、卡波西氏肉瘤、頭部和頸部鱗狀細胞 癌、子宮內膜癌和間皮瘤。
16. 治療由化T3、MER、VEGRF3或Aurora-B介導的疾病或病癥的方法，所述方法包括 對有需要的個體施用有效量的權利要求1-10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的 丈h ITTT. 〇
17. 如權利要求16所述的方法，其中所述化合物是單獨施用或與一種或多種其它治療 劑聯合施用。
18. 如權利要求16或權利要求17所述的方法，其中所述化合物通過靜脈內給藥、皮下 注射給藥、吸入、口服給藥、直腸給藥、腸胃外給藥、玻璃體內給藥、肌內給藥、鼻內給藥、經 皮給藥、局部給藥、眼部給藥、眼內給藥、口腔給藥、氣管內給藥、支氣管給藥或舌下給藥進 行施用。
【文檔編號】C07D471/04GK104428298SQ201380025782
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年3月15日 優先權日:2012年3月22日
【發明者】金宏宇, 李希奎, 宋浩俊, 李宰奎, 高鐘盛, 金政浩, 金世園, 李任勇 申請人:蓋諾斯克公司, 奧斯克技術有限公司