作為kappa阿片樣物質受體(kor)激動劑的取代的雜環乙酰胺的制作方法

作為kappa阿片樣物質受體(kor)激動劑的取代的雜環乙酰胺的制作方法
【專利摘要】本發明涉及通式(I)的取代的化合物系列，包括它們的立體異構體和/或它們的藥用鹽。其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。本發明還涉及制備這些化合物的方法，包括中間體。本發明的化合物可有效用于kappa(κ)阿片樣物質受體(KOR)位點。因此，本發明的化合物用作藥劑，特別是治療和/或預防各種中樞神經系統障礙(CNS)(包括但不局限于：急性和慢性疼痛)以及相關障礙的藥劑，尤其是CNS的外周功能障礙。(I)
【專利說明】作為KAPPA阿片樣物質受體（KOR)激動劑的取代的雜環乙 酰胺

【技術領域】
[0001] 本申請涉及新的式（I)的化合物、其立體異構體或其藥用鹽，作為K (kappa)阿片 樣物質受體（K0R)激動劑。本申請還描述了制備這種化合物的方法和含有這種化合物的藥 物組合物。

【背景技術】
[0002] 在中樞神經系統和周圍，內源性的阿片樣物質系統包括三個主要的阿片樣物質受 體類型，稱為K(Mu)、k (Kappa)和S (Delta)。大量內源性的阿片樣物質配體與這些受體結 合，引起藥理學響應，主要的配體是：腦啡肽、內啡肽和強啡肽。外源性的阿片樣物質/阿片 齊U，通過在這些受體處模擬和/或拮抗內源性阿片樣物質配體的活性，產生它們的活性。由 于阿片樣物質受體的解剖學位置、分布和功能很寬泛，并且存在變化（Neuropharmacology， 21，487-497 ;Med. Res. Rev.，11，357-374)，由于它們的激動作用和拮抗作用所引起的 藥理效果也多種多樣。
[0003] 結合嗎啡和它的衍生物的K受體負責鎮痛、呼吸和胃腸功能、鎮靜作用、神經內分 泌功能，并介導阿片劑依賴性。S受體富集于CNS中，并介導鎮痛、攝取食物和各種激素 功能。k受體廣泛分布于CNS和PNS中；例如，這些受體主要在尾狀核、伏核、扁桃體、腦 垂體的神經葉等等中表達，以及在外周表達，它們在感覺神經元DRG、胃、十二指腸、空腸、 oleum、近端和遠端結腸中表達（Acta Neurobiol Exp.，71: 129-138)。k受體負責的功 能包括，鎮痛、胃腸功能，例如，食物攝入、腸管活動性；水平衡、熱調節和各種神經內分泌功 能（J. Pharmacol. Exp. Ther. .234， 463-469; Peptides 4， 797-800; Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(11 th Edition)Chapter 21, Pp 547-590)。
[0004] 對于受體選擇性配體的藥理學研究表明，通過選擇性活化三個類型的阿片樣物質 受體的每個類型受體，可以產生鎮痛作用。大部分臨床上使用的阿片樣物質鎮痛藥，例如嗎 啡和可待因，充當K受體激動劑。眾所周知，這些阿片樣物質具有不合乎需要的作用和潛 在的依賴性危險，形成與它們的CNS活性相關的副作用。另一方面，由于K阿片樣物質受 體具有作用于外周和產生鎮痛的能力，所以，它們影響具體的注意力，它們的這種能力不會 導致依賴性和呼吸抑制，而這種依賴性和呼吸抑制通常與嗎啡所造成的U受體活化相關 (Pharmaceutica Acta Helvetiae, 74, 2-3, Pp 337-344)〇
[0005] 阿片樣物質受體是G蛋白連接的受體（GPCR)的超家族的成員。與k受體結合的 激動劑，活化細胞內相關的G蛋白，使得Ca2+通道傳導性降低，或抑制腺苷酸環化酶（AC)。 除了鎮痛作用之外，K選擇性激動劑的潛在應用包括：利尿（Pharmacology Biochemistry and Behavior, 65，1，Pp 53-59)、進食障礙、運動病和神經保護（Peptides 29，12，Pp 2292-2375)的區域。因此，k受體代表重要的治療靶向。對k受體具有選擇性的配體可 以充當重要的藥理學工具。例如，這種化合物可以用于競爭試驗，這種競爭試驗用于測定其 它化合物對于K受體以及il和S受體的相對特異性和選擇性。
[0006] 本領域描述了充當K0R激動劑的大量化合物種類，包括下列說明性的化合物種 類。
[0007] US7112598描述了包括2-苯基苯并噻唑啉衍生物的K0R激動劑。
[0008] US5681830描述了二芳基甲基哌嗪化合物，其用作與阿片樣物質受體（例如， kappa受體）結合的外源性受體組合體種類。
[0009] EP663401描述了作為選擇性K0R激動劑的嗎啡喃衍生物和它們作為止痛劑、利尿 齊U、鎮咳劑和腦細胞保護劑的用途。
[0010] 據報道，K阿片樣物質受體（通常稱為K0R)調節可用于治療關節炎（Life Sciences，57,4，Pp 371-378)、高血壓、疼痛，尤其是炎性疼痛和手術后的疼痛（European Journal of Pharmacology，429，1-3，Pp 79-91)、炎癥、偏頭痛胃腸道的炎性病癥、牛皮 癬和腸易激綜合征（IBS)、震顫性麻搏（European Journal of Pharmacology, 396，2-3， Pp 101-107，Molecular Brain Research, 44，1，Pp 12-20)和中風。
[0011] 相應地，本申請的一個目標是提供作為K0R激動劑的化合物。
[0012] 概述 本申請涉及式（I)的化合物，

【權利要求】
1.式⑴的化合物， 共見件開恂件現共Kl
約州; 其中， R1代表氫、烷基、齒代烷基或-(CH2)m-環烷基； R2代表：（1)環烷基，（2)選自雜環基、雜芳基或芳基的基團，其中，這種基團任選被1 至3個獨立地選自下列的取代基取代：氛基、輕基、燒基、塊基、燒氧基、齒素、齒代燒基、齒 代烷氧基、_COORa、-CONR eRf、-O- (CH2) n-R7 或 R11 ; R3是任選取代的選自下述的基團，
R3上的任選的取代基在每次出現時，獨立地選自齒素、燒基或齒代燒基； R4選自氫*、輕基、齒素、燒基、燒氧基或齒代燒基；
R5和R6各自獨立地選自氫或烷基； R7選自氰基、四唑基、_C00Ra、-CONReRf或 R8在每次出現時，獨立地選自氫、鹵素、烷基或-(CH2) ,-R9 ; R9 是 COORa 或
Riq選自氫、氰基、-C00R。、-CONReRf或四唑基； Rn選自：（I) (C3-C6)環烷基、芐基、
或⑵5-6元雜芳基，其任選被1至2 個獨立地選自下列的取代基取代：烷基、齒代烷基、齒代烷氧基或-(CH2)m-(C3-C 6)環烷基； Ra和f在每次出現時，獨立地選自氫、烷基、雜環基或雜芳基； Rb在每次出現時，獨立地選自氧、燒基或燒氧基； R6在每次出現時，獨立地選自氫、烷基、齒代烷基或-S (0) 2_烷基； Rf在每次出現時，獨立地選自氫或烷基； m 選自 0、1、2、3 或 4 ; η和q各自獨立地選自1或2 ; 條件是，當R2是任選被烷基、烷氧基或鹵素取代的苯基、R1是烷基和R5和R 6中的一個 代表氫時，則R3不代表下列環
其中Ri在每次出現時，代表氫或烷基。
2. 按照權利要求1的化合物，具有式（Ib):
其立體異構體或其可藥用鹽。
3. 按照權利要求1的化合物，具有式（Ibi),
其立體異構體或其可藥用鹽。
4. 按照權利要求1的化合物，具有式（Ic)，
其立體異構體或其可藥用鹽。 R榕昭擬刺悪龍
1的仆,會物·亙有式（Ici), 其立體異構體或其可藥用鹽。
6.按照權利要求1的化合物，具有式（Id):
其立體異構體或其可藥用鹽。
7. 按照權利要求1的化合物，具有式（Idi),
其立體異構體或其可藥用鹽。
8. 按照權利要求1的化合物， 其中，R2是任選被1至3個獨立地選自下列的取代基取代的苯基：氰基、羥基、烷基、炔 基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、_COORa、-CONReRf、-O-(CH 2)n-R7或R11 ;所有其它基 團如式（I)所定義； 條件是，當R2是任選被烷基、烷氧基或鹵素取代的苯基、R1是烷基和R5和R 6獨立地代 表烷基時，則R3不代表下列環
其中，R1在每次出現時，代表氧或燒基；
其中，RMf表氫或烷基。
9. 按照權利要求1的化合物，其中R4代表氫或羥基。
10. 按照權利要求1的化合物，其中R3代表
11. 按照權利要求1的化合物，其中R3代表
12. 按照權利要求1的化合物，其中R3代表
13. 按照權利要求1的化合物，其中R3代表
14. 選自下列的化合物 N-((S) -2-((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1-苯基乙基）-N-甲基-2-(2-氧代二氫吲 哚-6-基）乙酰胺； N-[(IS)-2-[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]-1-苯基乙基]-2-(3-氧代-3,4-二 氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基）乙酰胺； N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1-苯基乙基）-N-甲基-2- (3-氧代-3, 4-二 氫喹喔啉-6-基）乙酰胺； (S) -2- (2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噻唑-5-基）-N- (1-苯基-2-(吡咯烷-1-基）乙 基）乙酰胺； 2-(1,1-二氧代-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噻 嗪-6-基）-N-((S)-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）-1-(3-(三氟甲氧基）苯基）乙 基）-N-甲基乙酰胺； N- ((S) -1- (3_氛基苯基）_2_ ((S) _3_輕基批略燒-1-基）乙基）_2_ (1，1-二氧 代-3-氧代_3, 4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪-6-基）-N-甲基乙酰胺； N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1-苯基乙基）-N-甲基-2- (3-氧代-3, 4-二 氫-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪-6-基）乙酰胺； 2- (1，1-二氧代-3-氧代-2, 3-二氫苯并[d]異噻唑-6-基）-N- ((S) -2- ((S) -3-羥基 吡咯烷-1-基）-1-苯基乙基）-N-甲基乙酰胺； 2-(2,2-二氧代-1，3-二氫苯并[c]異噻唑-6-基）-N-((S)-2-((S)-3-羥基吡咯 烷-1-基）-1-(3-(三氟甲基）苯基）乙基）-N-甲基乙酰胺； 5-(2-(((S)-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）-1-苯基乙基）（甲基）氨基）-2-氧代乙 基）_1，3_二氧苯并[c]異喔唑-1-鐵2, 2_二氧化物2, 2, 2_二氣乙酸鹽； N-((S)-l-(3-(二氟甲氧基）苯基）-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-2-(1, 1-二 氧代-3-氧代_3, 4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪-6-基）-N-甲基乙酰胺； 2_ (3, 3-二氟-2-氧代二氫吲哚-6-基）-N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1-苯 基乙基）-N-甲基乙酰胺； 2_ (3, 3-二氟-2-氧代二氫吲哚-6-基）-N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1-苯 基乙基）乙酰胺； 2-(1，1-二氧代-3-氧代-3, 4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪-6-基）-N-乙 基-N-((S)-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）-1-(3-(三氟甲氧基）苯基）乙基）乙酰胺； 2-(1,1-二氧代-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噻 嗪-6-基）-N-((S)-2-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基）-1-(3-(三氟甲氧基）苯基）乙 基）-N-甲基乙酰胺； 2-(1，1-二氧代-3-氧代-3,4_二氫-2!1-苯并[13][1，4]噻 嗪-6-基）-N-((S)-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）-1-(3-(三氟甲氧基）苯基）乙 基）-N-(2, 2, 2-二氟乙基）乙酰胺2, 2, 2-二氟乙酸鹽； 2- (1，1-二氧代-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪-6-基）-N-(2-((S)-3-羥 基吡咯烷-1-基）-1-(四氫-2H-吡喃-4-基）乙基）-N-甲基乙酰胺-2, 2, 2-三氟乙酸 鹽； 3- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-I- (N-甲基-2- (2-氧代-2, 3-二氫苯并[d] 噻唑-5-基）乙酰胺基）乙基）苯甲酸； 3- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-I- (N-甲基-2- (2-氧代-2, 3-二氫苯并[d] 噻唑-5-基）乙酰胺基）乙基）苯甲酰胺； (S)-2-(3-芐基-2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噁唑-5-基）-N-(l-(3-羥基苯基）-2-(批 咯燒_1_基）乙基）乙酰胺； N- ((S) -I- (3- (1H-四唑-5-基）苯基）-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲 基-2-(1-甲基-2, 2-二氧代-1，3-二氫苯并[c]異噻唑-6-基）乙酰胺； 2- (3-((S)-1-(2-(1,1-二氧代-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[b] [1,4]噻 嗪-6-基）-N-甲基乙酰胺基）-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）苯氧基）乙酸； 3- ((S)-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）-I-(N-甲基-2-(2-氧代二氫吲哚-6-基）乙 酰胺基）乙基）苯甲酸； 3-(⑶-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-I- (N-甲基-2- (2-氧代二氫吲哚-6-基）乙 酰胺基）乙基）苯甲酰胺； N- ((S) -1- (3-氰基苯基）-2- ((S) -3-氟吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲基-2- (2-氧代二 氫吲哚-6-基）乙酰胺； N-((S)-1-(3-(2-氨基_2_氧代乙氧基）苯基）-2-((S)_3_輕基批咯燒-1-基）乙 基）-N-甲基-2-(2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺； N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1- (3- (2-(甲基磺酰氨基）-2-氧代乙氧基） 苯基）乙基）-N-甲基-2-(2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺； 3- ((S) -2- ((S) -3-氟吡咯烷-1-基）-I- (N-甲基-2- (2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰 胺基）乙基）苯甲酸； 2- (3-((S)-2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基）-I-(N-甲基-2-(2-氧代二氫吲哚-6-基）乙 酰胺基）乙基）苯氧基）乙酸； N- ((S) -1- (3- (2-氨基-2-氧代乙氧基）苯基）-2- ((S) -3-氟批咯燒-1-基）乙 基）-N-甲基-2-(2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺； 3- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-I- (N-甲基-2- (3-氧代-3, 4-二氫喹喔 啉-6-基）乙酰胺基）乙基）苯甲酸； 3-(⑶-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-I- (N-甲基-2- (3-氧代-3, 4-二氫-2H-苯并 [b] [1，4]噻嗪-6-基）乙酰胺基）乙基）苯甲酰胺； N- ((S) -1- (3-乙炔基苯基）-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲基-2- (2-氧 代-2, 3-二氫苯并[d]噻唑-5-基）乙酰胺； N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1- (3- (5-(三氟甲基）-1，2, 4-噁二唑-3-基） 苯基）乙基）-N-甲基-2- (3-氧代-3, 4-二氫喹喔啉-6-基）乙酰胺； N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1- (3- (5-甲基-1，2, 4-噁二唑-3-基）苯基） 乙基）-N-甲基-2-(2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺； N-((S)-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）-1-(3-(噻唑-2-基）苯基）乙基）-N-甲 基-2- (2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺； N-((S)-l-(3-( 丁 -1-炔-1-基）苯基）-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）乙 基）-2-(2, 2-二氧代-1，3-二氫苯并[c]異噻唑-6-基）-N-甲基乙酰胺； 3-((S)-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）-I-(N-甲基-2-(2-氧代二氫吲哚-6-基）乙 酰胺基）乙基）_N_ (2, 2, 2-二氟乙基）苯甲酰胺； N，N-二乙基-3-(⑶-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-I- (N-甲基-2- (2-氧代二氫吲 哚-6-基）乙酰胺基）乙基）苯甲酰胺； 3- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-I- (N-甲基-2- (2-氧代-2, 3-二氫苯并[d] 噻唑-5-基）乙酰胺基）乙基）-N，N-二甲基苯甲酰胺2, 2, 2-三氟乙酸鹽； N- ((S) -1- (3- (2-(二乙基氨基）_2_氧代乙氧基）苯基）_2_ ((S) _3_輕基批咯 烷-1-基）乙基）-N-甲基-2-(2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺； N- ((S) -1- (3- (2-(二乙基氨基）_2_氧代乙氧基）苯基）_2_ ((S) _3_輕基批咯 烷-1-基）乙基）-N-甲基-2-(2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噻唑-5-基）乙酰胺； N- ((S) -1- (3-氟-5-(噻唑-2-基）苯基）-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲 基-2- (2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺； N-((S)-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）-1-(3-(2-甲基-2H-四唑-5-基）苯基）乙 基）-N-甲基-2-(2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺； N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1-苯基乙基）-2- (3-甲基-2-氧代-2, 3-二 氫苯并[d]卩惡唑-5-基）乙酰胺； (S) -2- (3- (3-氰芐基）-2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噁唑-5-基）-N- (1-苯基-2-(吡 咯燒_1_基）乙基）乙酰胺； (S) -N-甲基-2- (2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基）-N- (1-苯基-2-(吡咯烷-1-基）乙 基）乙酰胺； N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1-苯基乙基）-N-甲基-2- (2-氧代-1，2-二 氫喹啉-6-基）乙酰胺； (S) -N-甲基-2- (2-氧代-1，2-二氫喹啉-7-基）-N- (1-苯基-2-(吡咯烷-1-基）乙 基）乙酰胺； (S)-N-甲基-2-(3-甲基-2, 2-二氧代-1，3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基）-N-(1-苯 基-2-(批咯燒-1-基）乙基）乙酰胺； N-((S)-2-((R)-3-羥基吡咯烷-1-基）-1-苯基乙基）-2-(2-氧代-1，2-二氫喹 啉-6-基）乙酰胺； N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1-苯基乙基）-N-甲基-2- (2-氧代-1，2-二 氫喹啉-7-基）乙酰胺； N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1-苯基乙基）-N-2-二甲基-2- (2-氧 代-2, 3-二氫苯并[d]噁唑-5-基）丙酰胺； N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1-苯基乙基）-2- (2-氧代-1，2-二氫喹 啉-7-基）乙酰胺； N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1-苯基乙基）-2-甲基-2- (2-氧代-2, 3-二 氫苯并[d]噁唑-5-基）丙酰胺； (S) -2- (2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噁唑-5-基）-N- (1-苯基-2-(吡咯烷-1-基）乙 基）乙酰胺； N- ((S) _2_ ((S) _3_輕基批略燒-1-基）-1-苯基乙基）_2_ (2_氧代_2, 3_二氧苯并[d] 噁唑-5-基）乙酰胺； (S)-2-(3-芐基-2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噁唑-5-基）-N-(1-(3-(4-甲氧基芐氧 基）苯基）_2_ (批咯燒-1-基）乙基）乙酰胺； 2- (3- (4-氰芐基）-2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噁唑-5-基）-N- ((S) -2- ((S) -3-羥基 批咯燒_1_基）_1_苯基乙基）乙酰胺； N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1-苯基乙基）-2- (2-氧代二氫吲哚-6-基） 乙酰胺； (S)-2-(3-甲基-2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噁唑-5-基）-N-(l-苯基-2-(吡咯 燒-1-基）乙基）乙酰胺； N- (I- (1-芐基-IH-吡唑-4-基）-2-(批咯烷-1-基）乙基）-2- (2-氧代-2, 3-二氫 苯并[d]噁唑-5-基）乙酰胺； (S)-2-(3-(l-(2-(3-芐基-2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噁唑-5-基）乙酰胺基）-2-(批 咯烷-1-基）乙基）苯氧基）乙酸叔丁基酯； (5)-2-(3-芐基-2-氧代-2,3-二氫苯并[(1]噁唑-5-基）4-(1-(3-(芐氧基）苯 基）-2-(批咯烷-1-基）乙基）-N-甲基乙酰胺； N- ((S) -1-環己基-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲基-2- (2-氧代二氫吲 哚-6-基）乙酰胺； 2_ (3- (3-氰芐基）-2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噁唑-5-基）-N- ((S) -2- ((S) -3-羥基 吡咯烷-1-基）-1-苯基乙基）-N-甲基乙酰胺； N- ((S) -1-環己基-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-2- (2-氧代-2, 3-二氫苯并 [d]噁唑-5-基）乙酰胺； (S)-2-(3-(1-(2-(3-芐基-2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噁唑-5-基）-N-甲基乙酰胺 基）-2_ (批咯燒-1-基）乙基）苯氧基）乙酸叔丁基酯； N-((S)-I-環己基-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-2-(2-氧代二氫吲哚-6-基） 乙酰胺； N- ((S) -1-環己基-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲基-2- (2-氧代-2, 3-二 氫苯并[d]卩惡唑-5-基）乙酰胺； (S) -N- (1- (3-氰基苯基）-2-(批咯烷-1-基）乙基）-N-甲基-2- (2-氧代-2, 3-二氫 苯并[d]噁唑-5-基）乙酰胺； 2_ (3- (3-氰芐基）-2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噁唑-5-基）-N- ((S) -2- ((S) -3-羥基 批咯燒_1_基）_1_苯基乙基）乙酰胺； N- ((S) -1- (3-氰基苯基）-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲基-2- (2-氧 代-2, 3-二氫苯并[d]噁唑-5-基）乙酰胺； (S)-2-(3-(2-(3-羥基吡咯烷-1-基）-1-(2-(2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噁唑-5-基） 乙酰胺基）乙基）苯氧基）乙酸叔丁基酯； 2_ (3- (4-氰芐基）-2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噁唑-5-基）-N- ((S) -2- ((S) -3-羥基 吡咯烷-1-基）-1-苯基乙基）-N-甲基乙酰胺； N-(1-(3-(氰基甲氧基）苯基）-2-(3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲基-2-(2-氧 代-2, 3-二氫苯并[d]噁唑-5-基）乙酰胺； 2- (3- ((S) -2- ((R) -3-羥基吡咯烷-1-基）-I- (N-甲基-2- (2-氧代-2, 3-二氫苯并 [d]噁唑-5-基）乙酰胺基）乙基）苯氧基）乙酸叔丁基酯； N-((S)-1-(3-氰基苯基）-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲基-2-(3-甲 基-2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噁唑-5-基）乙酰胺； N-((S)-1-(3_(1H-四唑-5-基）苯基）-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）乙 基）-2-(2, 2-二氧代-1，3-二氫苯并[c]異噻唑-6-基）-N-甲基乙酰胺； 2-(3-((S)-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）-1-(N-甲基-2-(1-甲基-2, 2-二氧 代-1，3-二氫苯并[c]異噻唑-6-基）乙酰胺基）乙基）苯氧基）乙酸； (S) _3_ ((2-氧代_5_ (2-氧代_2_ (1-苯基_2_ (批咯燒-1-基）乙基氨基）乙基）苯 并[d]噁唑-3(2H)_基）甲基）苯甲酸甲酯； (S) _2_ (2-氧代_5_ (2-氧代-2-(1-苯基_2_(批咯燒-1-基）乙基氨基）乙基）苯并 [d]噁唑-3 (2H)-基）乙酸叔丁基酯； (S) _2_ (2-氧代_5_ (2-氧代-2-(1-苯基_2_(批咯燒-1-基）乙基氨基）乙基）苯并 [d]噁唑-3 (2H)-基）乙酸鹽酸鹽； ⑶-N- (1_ (3_輕基苯基）_2_ (批略燒-1-基）乙基）_2_ (2_氧代_2, 3_二氧苯并[d] 噁唑-5-基）乙酰胺； (S)-2-(3-(1-(2-(2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噁唑-5-基）乙酰胺基）-2-(吡咯 烷-1-基）乙基）苯氧基）乙酸鹽酸鹽； 2-(5-(2-(((S)-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）-1-苯基乙基）（甲基）氨基）-2-氧代 乙基）-2-氧代苯并[d]噁唑-3 (2H)-基）乙酸； 2- (3-(1-(N-甲基-2-(2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺基）-2-(批咯烷-1-基）乙 基）苯氧基）乙酸鹽酸鹽； 3- ((5- (2-((⑶-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1-苯基乙基）（甲基）氨基）-2-氧 代乙基）-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基）甲基）苯甲酰胺； (S)-2-(3-芐基-2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噁唑-5-基）-N-(l-(3-羥基苯基）-2-(批 咯烷-1-基）乙基）-N-甲基乙酰胺； (R) -2-(3-(1-(N-甲基-2-(2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噁唑-5-基）乙酰胺基）-2-(批 咯烷-1-基）乙基）苯氧基）乙酸； (S) _3_ ((2-氧代_5_ (2-氧代_2_ (1-苯基_2_ (批咯燒-1-基）乙基氨基）乙基）苯 并[d]噁唑-3 (2H)-基）甲基）苯甲酰胺； 2-(3-(1-(2-(2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺基）-2-(批咯烷-1-基）乙基）苯氧 基）乙酸； (S)-N-(I-(3-(2H-四唑-5-基）苯基）-2-(批咯烷-1-基）乙基）-N-甲基-2-(2-氧 代-2, 3-二氫苯并[d]噁唑-5-基）乙酰胺； (S)-2-(3-(2-(3-羥基吡咯烷-1-基）-I-(N-甲基-2-(2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噁 唑-5-基）乙酰胺基）乙基）苯氧基）乙酸三氟乙酸鹽； (S) -2- (3- (2- (3-羥基吡咯烷-1-基）-I- (N-甲基-2- (2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰 胺基）乙基）苯氧基）乙酸鹽酸鹽； 2- (3- ((S) -2- ((R) -3-羥基吡咯烷-1-基）-I- (N-甲基-2- (2-氧代-2, 3-二氫苯并 [d]噁唑-5-基）乙酰胺基）乙基）苯氧基）乙酸； 2-(5-(2-(((S)-l-環己基-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）（甲基）氨基）-2-氧 代乙基）-2-氧代苯并[d]噁唑-3 (2H)-基）乙酸； 4- ((5- (2-((⑶-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1-苯基乙基）（甲基）氨基）-2-氧 代乙基）-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)_基）甲基）苯甲酸甲酯； N- ((S) -I- (3- (2H-四唑-5-基）苯基）-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲 基-2-(2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噁唑-5-基）乙酰胺； (S)-2-(3-(2-(3-羥基吡咯烷-1-基）-1-(2-(2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺基）乙 基）苯氧基）乙酸鹽酸鹽； (S)-2-(3-(2-(3-羥基吡咯烷-1-基）-1-(2-(2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噁唑-5-基） 乙酰胺基）乙基）苯氧基）乙酸； 2-(3-(3-(2H-四唑-5-基）芐基）-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噁 唑-5-基）-N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1-苯基乙基）乙酰胺； 2-(3-(3-(2H-四唑-5-基）芐基）-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噁 唑-5-基）-N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1-苯基乙基）-N-甲基乙酰胺； 2-(3-(4-(1Η-四唑-5-基）芐基）-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噁 唑-5-基）-N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1-苯基乙基）-N-甲基乙酰胺； (R)-N-(l-(3-((2H-四唑-5-基）甲氧基）苯基）-2-(3-羥基吡咯烷-1-基）乙 基）-N-甲基-2- (2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噁唑-5-基）乙酰胺； 2-(3-(4-(1Η-四唑-5-基）芐基）-2-氧代-2,3-二氫苯并[d]噁 唑-5-基）-N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1-苯基乙基）乙酰胺； N- ((S) -I- (3- (2H-四唑-5-基）苯基）-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲 基-2-(3-甲基-2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噁唑-5-基）乙酰胺； N- ((S) -1- (3-氰基苯基）-2- ((S) -3-氟吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲基-2- (2-氧 代-2, 3-二氫苯并[d]噁唑-5-基）乙酰胺； ^((5)-1-(3-(2!1-四唑-5-基）苯基）-2-((5)-3-氟吡咯烷-1-基）乙基）4-甲 基-2-(2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噁唑-5-基）乙酰胺； N- ((S) -I- (3- (2H-四唑-5-基）苯基）-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲 基-2- (2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺； N- ((S) -I- (3- (2H-四唑-5-基）苯基）-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲 基-2-(1-甲基-2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺； (R) -N-(l-(3-((2H-四唑-5-基）甲氧基）苯基）-2-(3-羥基吡咯烷-1-基）乙 基）-N-甲基-2- (2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噁唑-5-基）乙酰胺； ^((5)-1-(3-(2!1-四唑-5-基）苯基）-2-((5)-3-氟吡咯烷-1-基）乙基）4-甲 基-2- (2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺； (S) -2-(3-氧代-3, 4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]噁嗪-6-基）-N-(1-苯基-2-(吡咯 燒-1-基）乙基）乙酰胺； (S)-N-甲基-2-(2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噻唑-5-基）-N-(l-苯基-2-(吡咯 燒-1-基）乙基）乙酰胺； 2-(2,2-二氧代-1，3-二氫苯并[c]異噻唑-6-基）-N-((S)-2-((S)-3-羥基吡咯 烷-1-基）-1-苯基乙基）-N-甲基乙酰胺； N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1-苯基乙基）-N-甲基-2- (2-氧代-2, 3-二 氫苯并[d]噻唑-5-基）乙酰胺； N- ((S) _2_ ((S) _3_輕基批略燒-1-基）-1-苯基乙基）_2_ (2_硫代_2, 3_二氧苯并[d] 噻唑-5-基）乙酰胺； N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1-苯基乙基）-N-甲基-2- (2-硫代-2, 3-二 氫苯并[d]噻唑-5-基）乙酰胺； 2-(1，1-二氧代-3-氧代-3，4_二氫-2!1-苯并[13][1，4]噻 嗪-6-基）-N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1-苯基乙基）-N-甲基乙酰胺； (S)-2-(1，1-二氧代-3-氧代-3, 4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪-6-基）-N-(1-苯 基-2-(批咯燒-1-基）乙基）乙酰胺； 2-(1,1-二氧代-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噻 嗪-6-基）-N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1-苯基乙基）乙酰胺； 2-(1,1-二氧代-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噻 嗪-6-基）-N-((S)-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）-1-(3-(三氟甲基）苯基）乙基）-N-甲 基乙酰胺； 2- (1，1-二氧代-3-氧代-3, 4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪-6-基）-N- ((S) -1- (3-氟 苯基）-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲基乙酰胺； N- ((S) -1-環己基-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-2- (1，1-二氧代-3-氧 代-3, 4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪-6-基）-N-甲基乙酰胺 2-(1,1-二氧代-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噻 嗪-6-基）-N-((S)-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）-1-(3-甲氧基苯基）乙基）-N-甲基乙 酰胺； (S)-2-(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪-6-基）-N-(1-苯基-2-(吡咯 燒-1-基）乙基）乙酰胺； N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1-苯基乙基）-2- (3-氧代-3, 4-二氫-2H-苯 并[b] [1，4]噻嗪-6-基）乙酰胺； (S)-N-甲基-2-(3-氧代-3, 4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪-6-基）-N-(1-苯 基-2-(批咯燒-1-基）乙基）乙酰胺； N-(2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）-1-(四氫-2H-吡喃-4-基）乙基）-N-甲 基-2-(3-氧代-3, 4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪-6-基）乙酰胺； N-((S)-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）-1-(3-甲氧基苯基）乙基）-N-甲基-2-(3-氧 代-3, 4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪-6-基）乙酰胺； N-((S)-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）-1-(3-(三氟甲基）苯基）乙基）-N-甲 基-2-(3-氧代-3, 4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪-6-基）乙酰胺； N- ((S) -1- (3-氟苯基）-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲基-2- (3-氧 代-3, 4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪-6-基）乙酰胺； N-( (S)-2-( (S)-3-羥基吡咯烷-1-基）-1-(3-(三氟甲氧基）苯基）乙基）-N-甲 基-2-(3-氧代-3, 4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪-6-基）乙酰胺； 2- (1-芐基-2, 2-二氧代-1，3-二氫苯并[c]異噻唑-6-基）-N- ((S) -2- ((S) -3-羥基 吡咯烷-1-基）-1-苯基乙基）-N-甲基乙酰胺； 2-(2,2-二氧代-1，3-二氫苯并[c]異噻唑-6-基）-N-((S)-2-((S)-3-羥基吡咯 烷-1-基）-1-苯基乙基）-N-甲基乙酰胺； 2-(1,1-二氧代-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噻 嗪-6-基）-N-((S)-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）-1-(3-(三氟甲氧基）苯基）乙 基）-N-丙基乙酰胺； 2-(1，1-二氧代-3-氧代-3,4_二氫-2!1-苯并[13][1，4]噻 嗪-6-基）-N-((S)-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）-1-(3-(三氟甲氧基）苯基）乙 基）-N-異丙基乙酰胺； N-環丙基-2-(1，1-二氧代-3-氧代-3, 4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]噻 嗪-6-基）-N-((S)-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）-1-(3-(三氟甲氧基）苯基）乙基）乙 酰胺； 2-(1，1-二氧代-3-氧代-3,4_二氫-2!1-苯并[13][1，4]噻 嗪-6-基）-N-((S)-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）-1-(3-(三氟甲氧基）苯基）乙 基）-N-異丁基乙酰胺； N-(環丙基甲基）-2-(1, 1-二氧代-3-氧代-3, 4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]噻 嗪-6-基）-N-((S)-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）-1-(3-(三氟甲氧基）苯基）乙基）乙 酰胺； 2-(1，1-二氧代-3-氧代-3,4_二氫-2!1-苯并[13][1，4]噻 嗪-6-基）-N-((S)-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）-1-(4-(三氟甲氧基）苯基）乙 基）-N-甲基乙酰胺； 2-(2,2-二甲基 _3_ 氧代-3,4-二氧-2H-苯并[b][l，4]喔 嗪-6-基）-N-((S)-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）-1-(3-(三氟甲氧基）苯基）乙 基）-N-甲基乙酰胺； 2-(1，1-二氧代-3-氧代-3,4-二氫_2!1-苯并[13][1，4]噻 嚷-6_基）-N-((S)_2_((S)_3_輕基批略燒-1-基）_1_(3_(2, 2, 2_二氣乙氧基）苯基）乙 基）-N-甲基乙酰胺； 2-(1,1-二氧代-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噻 嗪-6-基）-N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1-(間甲苯基）乙基）-N-甲基乙酰胺 2-(1,1-二氧代-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噻 嗪-6-基）-N-((S)-1-(4-氟-3-(三氟甲氧基）苯基）-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）乙 基）-N-甲基乙酰胺 N- ((S) -1- (3, 5-二甲基苯基）-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-2- (1，1-二氧 代-3-氧代_3, 4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪-6-基）-N-甲基乙酰胺 2_ (2, 2_ 二甲基 _1，1-二氧代 _3_ 氧代 _3, 4_ 二氧-2H-苯并[b] [1，4]喔 嗪-6-基）-N-((S)-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）-1-(3-(三氟甲氧基）苯基）乙 基）-N-甲基乙酰胺 2-(1,1-二氧代-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噻 嗪-6-基）4-((5)-1-(3-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基）-2-((5)-3-羥基吡咯 烷-1-基）乙基）-N-甲基乙酰胺 N-((S)-1-(3-環丙基苯基）-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-2-(1, 1-二氧 代-3-氧代_3, 4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪-6-基）-N-甲基乙酰胺 N- ((S) -1- (3-氰基苯基）-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲基-2- (2-氧 代-2, 3-二氫苯并[d]噻唑-5-基）乙酰胺 N- ((S) -1- (3-氰基苯基）-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲基-2- (3-氧 代-3, 4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪-6-基）乙酰胺 N- ((S) -1- (3-氰基苯基）-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲基-2- (3-氧 代-3, 4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]噁嗪-6-基）乙酰胺 3-(⑶-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-I- (N-甲基-2- (3-氧代-3, 4-二氫-2H-苯并 [b] [1，4]噻嗪-6-基）乙酰胺基）乙基）苯甲酸 3-(⑶-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-I- (N-甲基-2- (3-氧代-3, 4-二氫-2H-苯并 [b] [1，4]噁嗪-6-基）乙酰胺基）乙基）苯甲酸 N- ((S) -1- (3-氰基苯基）-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲基-2- (2-氧代 二氫吲哚-6-基）乙酰胺 N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1-苯基乙基）-2- (2-氧代二氫吲哚-5-基） 乙酰胺 N- ((S) -1- (3-氰基苯基）-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲基-2- (3-氧 代-3, 4-二氫喹喔啉-6-基）乙酰胺 2- (3- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-I- (N-甲基-2- (2-氧代二氫吲哚-6-基） 乙酰胺基）乙基）苯氧基）乙酸 3- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-I- (N-甲基-2- (2-氧代-2, 3-二氫苯并[d] 噁唑-5-基）乙酰胺基）乙基）苯甲酰胺 N-((S) -2-((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1-苯基乙基）-N-甲基-2-(2-氧代二氫吲 哚-5-基）乙酰胺 N-((S)-2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基）-1-(3-(2-(甲基磺酰氨基）-2-氧代乙氧基）苯 基）乙基）-N-甲基-2-(2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺 N- ((S) -1- (3-氰基苯基）-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲基-2- (2-氧 代-2, 3-二氫苯并[d]噁唑-5-基）乙酰胺 3- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-I- (N-甲基-2- (3-氧代-3, 4-二氫喹喔 啉-6-基）乙酰胺基）乙基）苯甲酰胺 3- ((S) -2- ((S) -3-氟吡咯烷-1-基）-I- (N-甲基-2- (2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰 胺基）乙基）苯甲酰胺 2- (3-(⑶-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-I- (N-甲基-2- (2-氧代-2, 3-二氫苯并 [d]噻唑-5-基）乙酰胺基）乙基）苯氧基）乙酸 2- (3- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-I- (N-甲基-2- (3-氧代-3, 4-二氫-2H-苯 并[b] [1，4]噁嗪-6-基）乙酰胺基）乙基）苯氧基）乙酸 N-((S)-l-(3_(2-氨基_2_氧代乙氧基）苯基）-2_((S)_3-輕基批咯燒-1-基）乙 基）-2-(1, 1-二氧代-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪-6-基）-N-甲基乙酰 胺 2- (3- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-I- (N-甲基-2- (2-氧代二氫吲哚-5-基） 乙酰胺基）乙基）苯氧基）乙酸 N-((S)-l-(3_(2-氨基_2_氧代乙氧基）苯基）-2_((S)_3-輕基批咯燒-1-基）乙 基）-N-甲基-2-(2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噻唑-5-基）乙酰胺 2- (3-(⑶-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-I- (N-甲基-2- (3-氧代-3, 4-二氫喹喔 啉-6-基）乙酰胺基）乙基）苯氧基）乙酸 2- (3- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-I- (N-甲基-2- (3-氧代-3, 4-二氫-2H-苯 并[b] [1，4]噻嗪-6-基）乙酰胺基）乙基）苯氧基）乙酸 N-((S)-l-(3_(2-氨基_2_氧代乙氧基）苯基）-2_((S)_3-輕基批咯燒-1-基）乙 基）-N-甲基-2-(3-氧代-3, 4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]噁嗪-6-基）乙酰胺 2- (1,1-二氧代-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噻 嗪-6-基）-N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1- (3- (2-(甲基磺酰氨基）-2-氧代乙 氧基）苯基）乙基）-N-甲基乙酰胺 N-((S)-l-(3_(2-氨基_2_氧代乙氧基）苯基）-2_((S)_3-輕基批咯燒-1-基）乙 基）-N-甲基-2-(3-氧代-3, 4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪-6-基）乙酰胺 3- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-I- (N-甲基-2- (2-氧代-2, 3-二氫苯并[d] 噁唑-5-基）乙酰胺基）乙基）苯甲酸 3-((S)-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）-I-(N-甲基-2-(2-氧代二氫吲哚-6-基）乙 酰胺基）乙基）-N-(甲磺酰基）苯甲酰胺 N- ((S) -1- (3-乙炔基苯基）-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲基-2- (3-氧 代-3, 4-二氫喹喔啉-6-基）乙酰胺 N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1- (3- (5-(三氟甲基）-1，2, 4-噁二唑-3-基） 苯基）乙基）-N-甲基-2-(2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺 N- ((S) -1- (3-乙炔基苯基）-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲基-2- (2-氧 代二氫吲哚-6-基）乙酰胺 2-(2,2-二氧代-1，3-二氫苯并[c]異噻唑-6-基）-N-((S)-2-((S)-3-羥基吡咯 烷-1-基）-1-(3-(5-甲基-1，2, 4-噁二唑-3-基）苯基）乙基）-N-甲基乙酰胺 2-(2, 2-二氧代-1，3-二氫苯并[c]異噻唑-6-基）-N-((S)-l-(3-乙炔基苯 基）-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲基乙酰胺 N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1- (3- (5-甲基-1，2, 4-噁二唑-3-基）苯基） 乙基）-N-甲基-2-(2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噻唑-5-基）乙酰胺 N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1- (3- (5-(三氟甲基）-1，2, 4-噁二唑-3-基） 苯基）乙基）-N-甲基-2-(2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噻唑-5-基）乙酰胺 N-((S)-l-(3-(l，2,4-噁二唑-3-基）苯基）-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）乙 基）-N-甲基-2-(2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺2, 2, 2-三氟乙酸鹽 N-((S)-l-(3-(l，2,4-噁二唑-3-基）苯基）-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）乙 基）-2-(2, 2-二氧代-1，3-二氫苯并[c]異噻唑-6-基）-N-甲基乙酰胺 2-(2,2-二氧代-1，3-二氫苯并[c]異噻唑-6-基）-N-((S)-2-((S)-3-羥基吡咯 烷-1-基）-1-(3-(5-(三氟甲基）-1，2, 4-噁二唑-3-基）苯基）乙基）-N-甲基乙酰胺 2, 2, 2-三氟乙酸鹽 N，N-二乙基-3-(⑶-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-I- (N-甲基-2- (2-氧代-2, 3-二 氫苯并[d]噻唑-5-基）乙酰胺基）乙基）苯甲酰胺 N-((S)-l-(3-(l，2,4-噁二唑-3-基）苯基）-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）乙 基）-N-甲基-2-(2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噻唑-5-基）乙酰胺2, 2, 2-三氟乙酸鹽 N-((S)-l-(3-(l，2,4-噁二唑-3-基）苯基）-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）乙 基）-N-甲基-2-(3-氧代-3, 4-二氫喹喔啉-6-基）乙酰胺2, 2, 2-三氟乙酸鹽 N- ((S) -I- (3- (1H-咪唑-2-基）苯基）-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲 基-2-(2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噻唑-5-基）乙酰胺 N-((S)-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）-1-(3-(噻唑-2-基）苯基）乙基）-N-甲 基-2-(2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噻唑-5-基）乙酰胺 N-((S)-l-(3-氰基-5-氟苯基）-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲 基-2-(2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噻唑-5-基）乙酰胺鹽酸鹽 N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1- (3- (5-甲基-1，2, 4-噁二唑-3-基）苯基） 乙基）-N-甲基-2- (3-氧代-3, 4-二氫喹喔啉-6-基）乙酰胺 3-(⑶-1-(2-(2, 2-二氧代-1，3-二氫苯并[c]異噻唑-6-基）-N-甲基乙酰胺 基）-2-((S)-3-輕基批咯燒-1-基）乙基）-N-(2, 2, 2-二氟乙基）苯甲酰胺 3- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-I- (N-甲基-2- (3-氧代-3, 4-二氫喹喔 啉-6-基）乙酰胺基）乙基）-N- (2, 2, 2-二氟乙基）苯甲酰胺 N-((S)-l-(3-氰基-5-氟苯基）-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲 基-2-(2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺 N- ((S) -I- (3- (1H-咪唑-2-基）苯基）-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲 基-2-(2-氧代二氫Π 引哚-6-基）乙酰胺2, 2, 2-二氟乙酸鹽 N- ((S) -1- (3-氰基_5_氟苯基）_2_ ((S) _3_輕基批咯燒-1-基）乙基）_2_ (2, 2-二氧 代-1，3-二氫苯并[c]異噻唑-6-基）-N-甲基乙酰胺 N-((S)-l-(3-氰基-5-氟苯基）-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲 基-2- (3-氧代-3, 4-二氫喹喔啉-6-基）乙酰胺 2-(1，1-二氧代-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪-6-基）-N-((S)-l-(3-乙 炔基苯基）-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲基乙酰胺 N-((S)-1-(3_(1H-咪唑-2-基）苯基）-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）乙 基）-2-(2, 2-二氧代-1，3-二氫苯并[c]異噻唑-6-基）-N-甲基乙酰胺 N- ((S) -1- (3_氛基苯基）_2_ ((S) _3_輕基批略燒-1-基）乙基）_2_ (2, 2_二氧 代-1，3-二氫苯并[c]異噻唑-6-基）-N-甲基乙酰胺 N- ((S) -1- (3- ( 丁 -1-炔-1-基）苯基）-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲 基-2-(2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺 N- ((S) -1- (3- ( 丁 -1-炔-1-基）苯基）-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲 基-2-(2-氧代-2, 3-二氫苯并[d]噻唑-5-基）乙酰胺 N- ((S) -1- (3- ( 丁 -1-炔-1-基）苯基）-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N-甲 基-2- (3-氧代-3, 4-二氫喹喔啉-6-基）乙酰胺 3-(⑶-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-I- (N-甲基-2- (2-氧代二氫吲哚-6-基）乙 酰胺基）乙基）_N，N-二甲基苯甲酰胺 3-(⑶-1-(2-(2, 2-二氧代-1，3-二氫苯并[c]異噻唑-6-基）-N-甲基乙酰胺 基）-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N，N-二乙基苯甲酰胺 N，N-二乙基-3-(⑶-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-I- (N-甲基-2- (3-氧代-3, 4-二 氫喹喔啉-6-基）乙酰胺基）乙基）苯甲酰胺2, 2, 2-三氟乙酸鹽 3-((S)-1-(2-(2, 2-二氧代-1，3-二氫苯并[c]異噻唑-6-基）-N-甲基乙酰胺 基）-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）乙基）-N，N-二甲基苯甲酰胺 3-(⑶-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-I- (N-甲基-2- (3-氧代-3, 4-二氫喹喔 啉-6-基）乙酰胺基）乙基）-N，N-二甲基苯甲酰胺 N-((S)-l-(3-(l，2,4-噁二唑-3-基）苯基）-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）乙 基）-2-(1, 1-二氧代-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]噻嗪-6-基）-N-甲基乙酰 胺2, 2, 2-三氟乙酸鹽 N-((S)-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）-1-(3-(1-甲基-IH-咪唑-2-基）苯基）乙 基）-N-甲基-2-(2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺 N- ((S) -1- (3- (5-乙基-1，2, 4-噁二唑-3-基）苯基）-2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基） 乙基）-N-甲基-2-(2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺 N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1- (3- (5-甲基噻唑-2-基）苯基）乙基）-N-甲 基-2- (2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺 N-((S)-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）-1-(3-(噻唑-5-基）苯基）乙基）-N-甲 基-2- (2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺 N-((S)-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）-1-(3-(噻唑-4-基）苯基）乙基）-N-甲 基-2- (2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺 N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1- (3- (4-甲基噻唑-2-基）苯基）乙基）-N-甲 基-2- (2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺 N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1- (3- (2-甲基噻唑-5-基）苯基）乙基）-N-甲 基-2- (2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺 N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1- (3- (2-甲基噻唑-4-基）苯基）乙基）-N-甲 基-2- (2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺 N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1- (3- (5-甲基-1，3, 4-噻二唑-2-基）苯基） 乙基）-N-甲基-2-(2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺 N-((S)-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）-1-(3-(1-甲基-IH-咪唑-5-基）苯基）乙 基）-N-甲基-2-(2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺 N-((S)-l-(3-(l，3,4-噁二唑-2-基）苯基）-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）乙 基）-N-甲基-2-(2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺 N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1- (3- (5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基）苯基） 乙基）-N-甲基-2-(2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺 N-((S)-2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基）-1-(3-(1-甲基-IH-咪唑-4-基）苯基）乙 基）-N-甲基-2-(2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺 N-((S)-l-(3-(l-(環丙基甲基）-1Η-咪唑-2-基）苯基）-2-((S)-3-羥基吡咯 烷-1-基）乙基）-N-甲基-2-(2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺 N- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-1- (3- (3-甲基-1，2, 4-噁二唑-5-基）苯基） 乙基）-N-甲基-2-(2-氧代二氫吲哚-6-基）乙酰胺 3- ((S) -2- ((S) -3-羥基吡咯烷-1-基）-I- (N-甲基-2- (2-氧代-2, 3-二氫苯并[d] 噻唑-5-基）乙酰胺基）乙基）-N-(2, 2, 2-三氟乙基）苯甲酰胺 或其立體異構體、或其可藥用鹽。
15. 藥物組合物，其含有一或多種按照權利要求1的化合物或其立體異構體、或其可藥 用鹽以及至少一種藥用載體。
16. 藥物組合物，其含有一或多種按照權利要求14的化合物或其立體異構體、或其可 藥用鹽以及至少一種藥用載體。
17. 按照權利要求1的化合物，其是kappa(K)阿片樣物質受體（KOR)激動劑。
18. 按照權利要求14的化合物，其是kappa(K )阿片樣物質受體（KOR)激動劑。
19. 在患者中結合κ阿片樣物質受體（KOR)的方法，該方法包括：給予需要其的患者 治療有效量的按照權利要求1的化合物或其立體異構體、或其可藥用鹽。
20. 按照權利要求19的方法，其中化合物結合κ阿片樣物質受體位點。
21. 按照權利要求20的方法，其中κ阿片樣物質受體位點位于中樞神經系統。
22. 按照權利要求20的方法，其中κ阿片樣物質受體位點位于中樞神經系統的外圍。
23. 治療患者的胃腸功能失調的方法，該方法包括：給予患者治療有效量的按照權利 要求1的化合物或其立體異構體或其可藥用鹽。
24. 治療患者的腸梗阻的方法，該方法包括：給予患者治療有效量的按照權利要求1的 化合物或其立體異構體或其可藥用鹽。
25. 治療患者的疼痛的方法，該方法包括：給予患者治療有效量的按照權利要求1的化 合物或其立體異構體或其可藥用鹽。
26. 在患者中結合阿片樣物質受體的方法，該方法包括：給予患者治療有效量的按照 權利要求14的化合物或其立體異構體或其可藥用鹽。
27. 按照權利要求26的方法，其中，化合物結合κ阿片樣物質受體位點。
28. 按照權利要求27的方法，其中κ阿片樣物質受體位點位于中樞神經系統。
29. 按照權利要求28的方法，其中κ阿片樣物質受體位點位于中樞神經系統的外圍。
30. 治療患者的胃腸功能失調的方法，該方法包括：給予患者治療有效量的按照權利 要求14的化合物或其立體異構體或其可藥用鹽。
31. 治療患者的腸梗阻的方法，該方法包括：給予患者治療有效量的按照權利要求14 的化合物或其立體異構體或其可藥用鹽。
32. 治療患者的疼痛的方法，該方法包括：給予患者治療有效量的按照權利要求14的 化合物或其立體異構體或其可藥用鹽。
【文檔編號】C07D207/12GK104271552SQ201380023425
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2013年3月5日 優先權日:2012年3月5日
【發明者】P.K.薩斯馬, C.瓦姆塞克里斯納, V.波特魯里, A.特希姆, Y.蓋, H.張 申請人:雷迪博士實驗室有限公司