作為lrrk2調節劑用于治療帕金森病的吡唑氨基嘧啶衍生物的制作方法
【專利摘要】式(I)的化合物或其藥用鹽，其中X，R1，R2，R3和A如本文所定義。還公開了制備該化合物的方法和使用所述化合物用于治療與LRRK2受體相關的疾病如帕金森病的方法。
【專利說明】作為LRRK2調節劑用于治療帕金森病的吡唑氨基嘧啶衍生 物
【技術領域】
[0001] 本發明涉及調節LRRK2的功能并且可用于治療LRRK2介導的疾病和病癥如帕金森 病的化合物。
【背景技術】
[0002] 神經變性疾病如帕金森病、雷維小體（Lewy body)癡呆和亨廷頓病影響數百萬個 體。帕金森病是一種慢性、進展性運動系統障礙，大約每1000個人中有一個遭受該病的痛 苦，其中遺傳性帕金森病占所有患者的5-10%。帕金森病由中腦多巴胺神經元的進展性損 失引起，使得患者具有受損的指揮和控制他們的行動的能力。原發性帕金森病癥狀是發抖、 僵硬、運動遲鈍和受損的平衡力。許多帕金森病患者還經歷其他癥狀如情緒變化、記憶喪 失、說話問題和睡眠障礙。
[0003] 編碼富亮氨酸重復激酶2蛋白（LRRK2)的基因已被鑒別出與遺傳性帕金森病 相關（Paisan-Ruiz 等，Neuron，Vol. 44 (4)，2004，pp 595-600 ;Zimprich 等，Neuron， V〇1.44(4)，2004,601-607)。體外研究表明，相比于野生型，帕金森病相關的突變導致增 高的LRRK2激酶活性以及降低的GTP水解速率（Guo等，Experimental Cell Research, Vol. 313(16)，2007, pp. 3658-3670)。抗-LRRK2抗體已被用來標記與帕金森病相關的腦 干雷維小體和與Lewis體癡呆相關的皮質抗體，表明LRRK2可以在雷維小體形成和與這 些疾病相關的發病機制中起重要作用（Zhou等，Molecular Degeneration, 2006,1:17 doi :10. 1186/1750-1326-1-17)。LRRK2還已被鑒別為潛在地與升高的對克羅恩氏病的 易感性和對麻風病的易感性相關的基因（Zhang等，New England J. Med Voh 361 (2009) ρρ·2609-2618。
[0004] LRRK2也與以下相關：輕度認知受損向阿爾茨海默病轉變（W02007/149789); L-多巴誘發的運動障礙（Hurley 等，Eur. J. Neurosci.，Vol. 26, 2007，pp. 171-177 ;與神 經元前體分化相關的CNS障礙（Milosevic等，Neurodegen.，Vol. 4, 2009, p. 25);癌癥如 腎癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌和肺癌以及急性髓性白血病（W02011/038572);乳突狀腎癌 和甲狀腺癌（Looyenga 等，www. pnas. orR/cRi/doi/10. 1073/pnas. 1012500108);多發性 骨髓瘤（Chapman 等，Nature Vol. 471，2011，ρρ· 467-472);肌萎縮側索硬化（Shtilbans 等，Amyotrophic Lateral Sclerosis" Early Online 2011，pp. 1-7);類風濕性關節 炎（Nakamura 等，DNARes. Vol. 13(4)，2006，ρρ· 169-183);以及脊椎強直（ankylosing spondyIytis) (Danoy 等，PLoS Genetics，Vol. 6 (12)，2010, e 1001195, ρρ· 1-5)。
[0005] 因此，有效調節LRRK2活性的化合物和組合物可以提供對于以下疾病的治療：神 經變性疾病如帕金森病和雷維小體癡呆，CNS障礙如阿爾茨海默病和L-多巴誘發的運動障 礙，癌癥如腎癌、乳癌、前列腺癌、血癌、乳突癌和肺癌、急性髓性白血病和多發性骨髓瘤，以 及炎性疾病如麻風病、克勞恩氏病、肌萎縮側索硬化、類風濕性關節炎和脊椎強直。特別地， 需要具有LRRK2親和力的化合物，該化合物相對于其他激酶如JAK2對于LRRK2是選擇性 的，其可以提供用于治療神經變性疾病如ro的有效藥物。
【發明內容】
[0006] 本發明提供式I化合物：
【權利要求】
1.式I化合物：
或其藥用鹽， 其中： X是：_NRa_ ;或-〇-，其中Ra是氫或Cp6燒基； R1是：Cp6烷基；C2_6烯基；C2_ 6炔基；鹵代-Cp6烷基；CV6烷氧基-Cp6烷基；羥基-Cp 6烷 基；氨基-Cp6烷基；Cp6烷基磺酰基-Cp6烷基；任選被Cp 6烷基取代一次或多次的c3_6環烷 基；c3_ 6環烷基-CV6烷基，其中C3_6環烷基部分任選被CV 6烷基取代一次或多次；任選被R5 取代一次或多次的雜環基；或任選被R5取代一次或多次的雜環基-Cp6烷基； 或X和R1 -起形成CV6烷基；Cp6烷氧基-CV6烷基；任選被R4取代一次或多次的C 3_6 環烷基；或c3_6環烷基-Cp6烷基，其中C3_ 6環烷基部分任選被R4取代一次或多次； 或R1和Ra與它們連接的原子一起可以形成任選被R7取代一次或多次的3至6元雜環； R2是：CV6烷基適代；CV6烷氧基；氰基；C2_ 6炔基；C2_6烯基適代-Cp6烷基適代-CV6 燒氧基；任選被R4取代一次或多次的C3_6環燒基；C3_ 6環燒基-Cp6燒基，其中C3_6環燒基郃分 任選被R 4取代一次或多次；_〇Rb，其中Rb是Cp6烷基，任選被R 4取代一次或多次的C3_6環烷 基，或其中C3_ 6環烷基部分任選被R4取代一次或多次的C3_6環烷基-Cp 6烷基；或-C (O) -R% 其中Rci是CV6烷基，Cp6烷氧基，氨基，或任選被R 5取代一次或多次的雜環基； R3是：氫；Cp6燒基；齒代；氰基；齒代-Cp6燒基；C2_ 6烯基；C2_6塊基；Cp6燒氧基；Cp6燒 氧基-CV6烷基；輕基-CV6烷基；任選被R4取代一次或多次的C 3_6環烷基；C3_6環烷基-CV6 烷基，其中C3_6環烷基部分任選被R4取代一次或多次；或-Y-C (0) -Rd ; Y是C2_6亞烷基或鍵； Rd是Cp6烷基，Cp6烷氧基，氨基，Cp6烷基-氨基，二-Cp 6烷基-氨基，鹵代-Cp6烷 基-氨基，二-鹵代-Cp6烷基-氨基，鹵代-CV6烷基，羥基-Cp6烷基，羥基，Cp 6烷氧基-CV6 烷基，氰基-Cp6烷基，CV6烷基磺酰基Cp6烷基，氨基-Cp 6烷基，任選被R4取代一次或多次 的C3_6環烷基，其中C 3_6環烷基部分任選被R4取代一次或多次的C3_ 6環烷基-CV6烷基，任選 被R5取代一次或多次的雜環基，或其中雜環基部分任選被R 5取代一次或多次的雜環基-CV6 燒基； 每個R4獨A地是：Cp6燒基；齒代-Cp6燒基；Cp6燒氧基；氧代；氰基；齒代；或 Y-C (0) -Rd ； 每個R5獨立地是：Cp6燒基；齒代-Cp6燒基；齒代；氧代；Cp 6燒氧基；Cp6燒基橫醜基； CV6烷氧基-CV6烷基；氰基；-Y-C(O)-Rd ;雜環基；雜環基-CV6烷基；c3_6環烷基；c3_ 6環烷 基-Cp6燒基；或C3_6環燒基橫醜基； A是可以任選地含有選自0, N和S的雜原子的5或6元不飽和或飽和碳環，并且其可 以被R6取代一次或多次；并且 每個R6獨立地是：氧代；Cp6燒基；齒代-Cp6燒基；Cp6燒氧基；Cp 6燒氧基-Cp6燒基； 氰基；氰基-CV6烷基；-Y-C (O)-Rd ;C3_6環烷基，雜環基；或C3_6環烷基-CV 6烷基。
2. 權利要求1所述的化合物，其中X是-NH-。
3. 權利要求1-2中任一項所述的化合物，其中R1是甲基，乙基或環丙基。
4. 權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中R2是：鹵代；鹵代-CV6烷基或氰基。
5. 權利要求1-4中任一項所述的化合物，其中R3是氫或Cp6烷基。
6. 權利要求1-5中任一項所述的化合物，其中R4是CV6烷基；鹵代-Cp6烷基；或鹵代。
7. 權利要求1-6中任一項所述的化合物，其中R5是CV6烷基；鹵代-Cp6烷基；或鹵代。
8. 權利要求1-7中任一項所述的化合物，其中環A是5元環。
9. 權利要求1-7中任一項所述的化合物，其中，環A是6元環。
10. 權利要求1-9中任一項所述的化合物，其中，環A是飽和的。
11. 權利要求1-10中任一項所述的化合物，其中，環A是碳環。
12. 權利要求1-11中任一項所述的化合物，其中，環A含有選自0, N和S的雜原子。
13. 權利要求1-12中任一項所述的化合物，其中環A被基團R6取代至少一次。
14. 權利要求1-13中任一項所述的化合物，其中R6是Cp6烷基。
15. 權利要求1-14中任一項所述的化合物，其中所述化合物具有式IIA或式IIB :
16. 權利要求1-15中任一項所述的化合物，其中所述化合物具有式III : 其中：
Z1和Z2之一是-O-或-NR7-并且另一個是-C (R7) 2_ ; 或 Z1 和 Z2 都是-C (R7) 2_ ; 或R7中的兩個與它們連接的一個或多個原子一起可以形成4至7元不飽和環，其為碳 環或其包括選自〇, N和S的雜原子；并且 R1，R2和R3如權利要求1所述。
17. 權利要求15所述的化合物，其中至少一個R7是Cp6烷基。
18. 權利要求1-17中任一項所述的化合物，其中所述化合物選自： M-甲基-N2-(4,5,6,7-四氫吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2， 4_ 二胺； N2-(6,6-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[5，l-c] [1，4] P惡嗪-3-基）-M-乙基-5-(三 氟甲基）嘧啶-2,4-二胺； (S)-N2-(4, 5-二甲基-4, 5,6, 7-四氫吡唑并[l，5-a]吡嗪-3-基）-M-甲基-5-(三 氟甲基）嘧啶-2,4-二胺； (R) -N2-(4, 5-二甲基-4, 5,6, 7-四氫吡唑并[l，5-a]吡嗪-3-基）-M-甲基-5-(三 氟甲基）嘧啶-2,4-二胺； (S) -N2-(4, 5-二甲基-4, 5,6, 7-四氫吡唑并[l，5-a]吡嗪-3-基）-M-乙基-5-(三 氟甲基）嘧啶-2,4-二胺； (R) -N2-(4, 5-二甲基-4, 5,6, 7-四氫吡唑并[l，5-a]吡嗪-3-基）-M-乙基-5-(三 氟甲基）嘧啶-2,4-二胺； (S) -M-環丙基-N2- (4，5-二甲基-4，5，6，7-四氫吡唑并[I，5-a]吡嗪-3-基）-5-(三 氟甲基）嘧啶-2,4-二胺； (R) -M-環丙基-N2- (4, 5-二甲基-4, 5，6，7-四氫吡唑并[I，5-a]吡嗪-3-基）-5-(三 氟甲基）嘧啶-2,4-二胺； M-甲基-5-(三氟甲基）-N2-(4,7,7-三甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[5，l-c] [1，4] 口惡 嗪-3-基）嘧啶_2,4-二胺； M-乙基-N2-(4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[5，l-c] [1，4]噁嗪-3-基）-5-(三氟 甲基）嘧啶-2,4-二胺； M-甲基-N2-(4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[5，l-c] [1，4] _嗪-3_ 基）-5-(三氟 甲基）嘧啶-2,4-二胺； N2-(6,7-二氫-4H-吡唑并[5，l-c] [1，4]噁嗪-3-基）-M-甲基-5-(三氟甲基）嘧 啶-2,4-二胺； N2-(4,6-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[5，l-c] [1，4]噁嗪-3-基）-M-甲基-5-(三 氟甲基）嘧啶-2,4-二胺； N2-(6,6-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[5，l-c] [1，4] _嗪-3_基）-M-甲基-5-(三 氟甲基）嘧啶-2,4-二胺； N2-(5,6-二氫-4H-吡咯并[l，2-b]批唑-3-基）-M-甲基-5-(三氟甲基）嘧啶-2， 4_ 二胺； M-甲基-N2-(l-甲基-2, 3-二氫-IH-咪唑并[l，2-b]批唑-7-基）-5-(三氟甲基） 嘧啶-2,4-二胺； N2-甲基-N4-(5-甲基_4,5,6,7_四氫吡唑并[l，5-a]吡嗪-3-基）-5-(三氟甲基） 嘧啶-2,4-二胺； N2-(6 '，7 '-二氫螺[氧雜環丁烷 _3,4 '-吡唑并[5，l-c] [1，4]噁 嗪]-3'-基）-M-甲基-5-(三氟甲基）嘧啶-2,4-二胺； 吧-(4,4-二甲基-6,7-二氫-紐-吡唑并[5，1-(：][1，4]_嗪-3-基）-財-甲基-5-(三 氟甲基）嘧啶-2,4-二胺； M-甲基-N2-(5-甲基_4,5,6,7_四氫吡唑并[l，5-a]吡嗪-2-基）-5-(三氟甲基） 嘧啶-2,4-二胺；和 N2-(6,7-二氫-4H-吡唑并[5，l-c] [1，4]噁嗪-2-基）-M-甲基-5-(三氟甲基）嘧 P定-2,4-二胺。
19. 一種組合物，所述組合物包含： (a) 藥用載體；和 (b) 權利要求1-18中任一項的化合物。
20. -種用于治療帕金森病的方法，所述方法包括將有效量的權利要求1-18中任一項 的化合物向需要其的受治者給藥。
21. 權利要求1-18中任一項的化合物，其用作治療活性物質。
22. 權利要求1-18中任一項的化合物，其用作用于治療性和/或預防性治療帕金森病 的治療活性物質。
23. 權利要求1-18中任一項的化合物在治療性和/或預防性治療帕金森病中的用途。
24. 如上所述的本發明。
【文檔編號】C07D498/04GK104271578SQ201380023405
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2013年4月30日 優先權日:2012年5月3日
【發明者】查爾斯·貝克-格倫, 布賴恩·K·尚, 珍納弗·多森, 安東尼·埃斯特拉德, 蒂莫西·赫夫龍, 約瑟夫·利絲卡托斯, 扎卡里·凱文·斯威尼 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司