制備羅氟司特的新方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了制備式(Vic)所示的N-取代的苯甲酰胺的新方法：在一些實施例中，本發(fā)明提供了制備羅氟司特和其他藥學上具有活性的物質(zhì)的方法。還提供了新的化合物，包括羅氟司特合成的中間產(chǎn)物。
【專利說明】制備羅氟司特的新方法
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年3月7日提交的國際申請序列號PCT/CN2012/072020的優(yōu)先 權(quán)，本文通過引用的方式將它們整體引入在此。
[0003] 聯(lián)邦資助研發(fā)所作出發(fā)明的權(quán)利的聲明
[0004] 不適用
[0005] 對以光盤形式提交的"序列表"、表格、或計算機程序列表附件的引用 [0006] 不適用
【背景技術(shù)】
[0007] 磷酸二脂酶（PDEs)是一類將3'，5'環(huán)核苷酸代謝為5'核苷一磷酸從而調(diào)節(jié)第二 信使（如環(huán)磷腺苷（cAMP)和環(huán)磷鳥苷（cGMP))活性的酶家族。4型磷酸二酯酶（PDE4)是 cAMP特異性TOE的亞家族，其已開發(fā)成為新的平喘藥和抗炎化合物的感興趣靶標。已知 TOE4至少存在4種同種型，各自由獨立的基因編碼。據(jù)信，4種已知的TOE4基因產(chǎn)物各自 在超過四十種過敏和/或炎癥反應(yīng)中起重要作用。抑制TOE4,尤其是抑制產(chǎn)生有害反應(yīng)的 特定同種型，能夠有利地影響過敏和炎癥癥狀。因此，迫切需要實用、經(jīng)濟的方法來生產(chǎn) 新TOE4抑制劑。
[0008] 羅氟司特（Roflumilast，CAS 162401-32-3)是氟烷氧基取代的苯甲酰胺類的 一種，由百克頓藥廠（BYK Gulden Lomberg Chemische Fabrik)開發(fā)（例如，參見美 國專利第5, 712, 298號）。羅氟司特的化學名稱是3-(環(huán)丙甲氧基）-N-(3, 5-二氯-吡 啶-4-基）-4-(二氟甲氧基）苯甲酰胺。該化合物是一種非常有效的TOE4抑制劑。
[0009] W0 95/01338描述了二烷基取代的苯甲酰胺類（包括羅氟司特）及其作為 TOE4抑制劑的用途。這類化合物也被推薦用于治療特定類型的皮膚失調(diào)（如皮膚病 (dermatoses))。W0 2004/033430描述了二燒氧基取代的苯甲酰化合物的制備，該化合物可 進一步轉(zhuǎn)化成二烷氧基取代的苯甲酰胺。
[0010] W0 94/02465和W0 93/25517描述了二烷氧基取代的苯甲酰胺的制備。該化合物 通過將活化的以下通式所示的苯甲酸衍生物與通式r3nh 2所示的胺反應(yīng)而獲得：
[0011]
【權(quán)利要求】
1. 一種制備式VIc化合物的方法：
所述方法包括： a) 在一鍋反應(yīng)中將式IIc化合物
轉(zhuǎn)化為式Vc化合物
b) 在適于產(chǎn)生VIc化合物的條件下，氧化式Vc化合物； 其中 R1和R2各自獨立地選自下組：H ;Cp6燒基；C3_7環(huán)燒基；C3_7環(huán)燒基甲基；和Cp 4燒基，其 部分或完全由氟取代。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟a)的一鍋反應(yīng)包括： i) 在足夠產(chǎn)生式IIIc仆,會物I的名·彳生下掛仆,=Ff TTr. ik會物I
ii) 在適于產(chǎn)生式Vc化合物的條件下，將式IIIc的化合物與式IVa的化合物接觸
其中： R4和R5各自獨立地選自：Cp6烷基和酰基；或 R4和R5共同形成任選取代的5-7元環(huán)。
3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于： 步驟i)在有酸存在下的非極性有機溶劑中進行；和 所述一鍋反應(yīng)任選地含有醛保護試劑。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述的非極性有機溶劑選自：甲苯和二甲 苯。
5. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述的酸選自下組：對甲苯磺酸、樟腦磺酸、 磺酸基聚合樹脂和乙酸。
6. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述的醛保護試劑選自下組：原甲酸三甲 酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三乙酯、原乙酸三甲酯、乙酸酐和乙二醇。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟b)包括選自下組的氧化劑：亞氯酸鹽、 過渡金屬催化劑、過氧化鎳、m-CPBA、TBHP、過氧單磺酸鉀、或其混合物。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述的亞氯酸鹽選自下組：亞氯酸、亞氯酸 鎂、亞氯酸鈉、和亞氯酸鉀。
9. 如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述亞氯酸鹽用電解質(zhì)緩沖液配制，所述的 電解質(zhì)選自下組：HCl/檸檬酸鈉、檸檬酸/檸檬酸鈉、乙酸/檸檬酸鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫 二鉀/磷酸二氫鈉、乙酸、和磷酸二鈉。
10. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，式VIc化合物是：
11. 式Vc所示的化合物： 其中：
R1和R2各自獨立地選自下組：H ;Cp6燒基；C3_7環(huán)燒基；C3_7環(huán)燒基甲基；和Cp 4燒基，其 部分或完全由氟取代。
12. 如權(quán)利要求11所示的化合物，其特征在于，R1和R2各自獨立地選自下組：C3_ 7環(huán)烷 基甲基和q_4烷基，其部分或完全由氟取代。
13. 如權(quán)利要求11所示的化合物，其特征在于，式Vc的化合物具有下式：
14. 式IIIc所示的化合物： 其中：
R1和R2各自獨立地選自下組：H ;Cp6燒基；C3_7環(huán)燒基；C3_7環(huán)燒基甲基；和Cp 4燒基，其 部分或完全由氟取代； R4和R5各自獨立地選自：Cp6烷基和?；?；或 R4和R5共同形成任選取代的5-7元環(huán)。
15. 如權(quán)利要求14所述的化合物，其特征在于，R1和R2各自獨立地選自下組：(^_ 6烷基； C3_7環(huán)烷基甲基；和CV4烷基，其部分或完全由氟取代。
16. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，步驟a)包括在催化劑和/或反應(yīng)促進劑 的存在下將式IIc化合物
與式Iva化合物接觸 從而形成式Vc化合物。
17. 如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述的催化劑是路易斯酸。
18. 如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述的路易斯酸選自下組：TMSOTf、 TMSCl、PTSA、TfOH、MSA、TFA、及其混合物。
19. 如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述的反應(yīng)促進劑是硅烷化試劑。
20. 如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述的硅烷化試劑選自下組：BSA、BSTFA、 及其混合物。
【文檔編號】C07D213/75GK104245672SQ201380013262
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年3月7日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月7日
【發(fā)明者】陳以靜, S·皮庫魯, 郭盛駿, 楚國棟 申請人:神隆醫(yī)藥（常熟）有限公司