泛素活化酶的吡唑并嘧啶基抑制劑的制作方法

泛素活化酶的吡唑并嘧啶基抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發明揭示抑制泛素活化酶UAE的化學實體，其中的每一者為式(I)化合物：或其醫藥上可接受的鹽，其中Y為式(II)且W、Z、XY、RY1、RY2和RY3定義于說明書中；包括所述化學實體的醫藥組合物；和使用所述化學實體的方法。這些化學實體可用于治療病癥、特定來說細胞增殖病癥(包含癌癥)。
【專利說明】泛素活化酶的吡唑并嘧啶基抑制劑

【背景技術】
[0001]本申請案主張2012年2月17日提出申請的美國臨時專利申請案第61/600，070號的優先權。
[0002]泛素為76個氨基酸的小蛋白質，其為稱為泛素樣蛋白(Ubl)的轉譯后修飾劑家族的基礎成員。Ubl在控制許多生物過程(包含細胞分裂、細胞信號傳導和免疫反應)中發揮關鍵作用。Ubl為通過與ubl的C端甘氨酸的異肽鏈接以共價方式附接到靶蛋白上的賴氨酸的小蛋白質。Ubl分子改變靶蛋白的分子表面，并可影響靶的諸如蛋白質-蛋白質相互作用、酶活性、穩定性和細胞定位等性質。
[0003]存在8種已知的人類Ubl活化酶(稱為El)(舒爾曼B.A.(Schulman, B.A.)和J.W.哈珀(J.W.Harper)，2009，通過El酶進行的泛素樣蛋白活化:下游信號傳導路徑的頂點(Ubiquitin-like protein activat1n by El enzymes:the apex for downstreamsignalling pathways),自然評論:分子細胞生物學(Nat Rev Mol Cell B1l) 10:319-331)。泛素和其它ubl是由特異性El酶活化，所述特異性El酶催化具有ubl的C端甘氨酸的酰基-腺苷酸中間體的形成。然后通過形成硫酯鍵中間體將經活化ubl分子轉移到El酶內的催化半胱氨酸殘基。El-ubl中間體與E2相互作用，從而導致硫酯交換，其中將ubl轉移到E2的活性位點半胱氨酸。然后直接地或結合E3連接酶將ubl偶聯到靶蛋白，此是通過與靶蛋白中的賴氨酸側鏈的氨基形成異肽鍵來達成。真核細胞擁有約35種泛素E2酶和> 500種泛素E3酶。E3酶為泛素路徑的調介特定細胞底物蛋白的選擇性靶向的特異性因子(德沙伊 R.J.(Deshaies，R.J.)和 C.A.佐杰魯(C.A.Joazeiro)，2009，RING結構域E3泛素連接酶(RING domain E3 ubiquitin ligases),生物化學年評(Annu RevB1chem) 78:399-434 ;利普 S.(Lipkowitz, S.)和 A.Μ.魏斯曼(A.Μ.Weissman)，2011，良好與有害的RING:在腫瘤阻抑與腫瘤形成的交叉口處的RING指泛素連接酶(RINGs of goodand evil:RING finger ubiquitin ligases at the crossroads of tumour suppress1nand oncogenesis),自然評論:癌癥(Nat Rev Cancer) 11:629-643 ;羅丹 D.(Rotin, D.)和S.庫馬爾(S.Kumar)，2009，泛素連接酶的HECT家族的生理學功能(Phys1logicalfunct1ns of the HECT family of ubiquitin ligases),自然評論:分子細胞生物學,10:398-409)。
[0004]已鑒別出泛素的兩種El酶，即UAE(泛素活化酶)和UBA6(金J.(Jin, J.)等人，2007，用于泛素的雙重El活化系統以不同方式調控E2酶負載(Dual El activat1nsystems for ubiquitin differentially regulate E2 enzyme charging), 自然(Nature)447:1135-1138)。UAE是負責細胞內的大部分泛素通量的El。UAE能夠負載大約35種E2酶中的每一者，但Usel除外，其為已知單獨與UBA6 —起發揮作用的唯一E2(金(Jin)等人,2007)。抑制UAE足以顯著破壞大部分泛素依賴性細胞過程(切哈諾沃A.(Ciechanover, A.)等人，1984,哺乳動物細胞周期突變體ts85中所顯示的選擇性蛋白質降解的泛素依賴性(Ubiquitin dependence of selective protein degradat1ndemonstrated in the mammalian cell cycle mutant ts85),細胞(Cell) 37:57-66 ;芬利D.，A.(Finley, D.，A.)等人，1984，來自哺乳動物細胞周期突變體ts85的泛素活化酶的不耐熱性(Thermolability of ubi quit in-activating enzyme from the mammalian cellcycle mutant ts85),細胞 37:43-55)。
[0005]泛素生成的細胞信號為多種多樣的。泛素可以單一實體或聚泛素聚合物形式附接到底物，聚泛素聚合物是通過一個泛素的C端與第二泛素上的許多賴氨酸中的一者間的異肽鏈接生成。這些不同修飾轉譯成各種細胞信號。舉例來說，與賴氨酸48連接的聚泛素鏈與底物蛋白的偶聯主要與靶向所述蛋白質以用于通過26S蛋白酶體去除有關。單一泛素修飾或單泛素化通常影響蛋白質的定位和/或功能。舉例來說，單泛素化調變組蛋白2a和2b的功能(錢德拉薩朗M B.(Chandrasekharan，M B.)等人，2010，組蛋白H2B泛素化和其它:核小體穩定性、染色質動力學和轉組氨酸H3甲基化的調控(Histone H2B ubiquitinat1nand beyond !Regulat1n of nucleosome stability, chromatin dynamics and thetrans-histone H3 methylat1n)，實驗胚胎學(Epigenetics) 5:460-468)，控制 PTEN 的核質穿梭(特羅特曼L.C.(Trotman, L.C.)等人，2007，泛素化調控PTEN核輸入和腫瘤阻抑(Ubiquitinat1n regulates PTEN nuclear import and tumor suppress1n),細胞128:141-156)，驅動FANCD2蛋白定位到DNA損害的位點(格雷格里R.C.(Gregory, R.C.)等人,2003,通過單泛素化來調控范科尼貧血路徑(Regulat1n of the Fanconi anemiapathway bv monoubiquitinat1n),癌生物學文輯(Semin Cancer B1l) 13:77-82),且促進諸如EGFR等一些細胞表面受體的內在化和內體/溶酶體周轉(莫塞松Y.(Mosesson,Y.)和Y.雅登(Y.Yarden), 2006,單泛素化:膜蛋白轉運中的重復主題(Monoubiquitylat1n:a recurrent theme in membrane protein transport)。以色列醫學學會期干丨J (Isr MedAssoc J)8:233-237) 0其它聚泛素化形式包含賴氨酸11、29和63鏈，其在細胞中發揮各種作用，包含細胞循環、DNA修復和自體吞噬(貝倫茲C(BehrendS，C)和J.W.哈珀，2011，構筑和角軍石馬非常規泛素鏈(Constructing and decoding unconvent1nal ubiquitin chains),天然結構分子生物學(Nat Struct Mol B1l) 18:520-528 ;貝內特E.J.(Bennett,E.J.)和J, ff.哈拍，2008, DNA 損害: 泛素標記斑點(DNA damage:ubiquitin marks the spot),天然結構分子生物學15:20-22 ;柯馬德D.(Komander,D.)，2009，蛋白質泛素化的新現復雜性(The emerging complexity of protein ubiquitinat1n),生物化學會匯干丨J (B1chem SocTrans)37:937-953)。
[0006]UAE引發的泛素偶聯在蛋白質穩態、細胞表面受體運輸、轉錄因子周轉和細胞循環進展中發揮重要作用。許多這些過程對于癌細胞存活來說很重要，且認為腫瘤細胞可因其快速生長速率、增加的代謝需求和癌基因推動的蛋白質應激而對于UAE抑制具有增加的敏感性。破壞蛋白質穩態為治療癌癥的有效治療方式。VELCADE# (硼替佐米(bortezomib))會破壞細胞蛋白穩態且已批準用于治療多發性骨髓瘤和外套細胞淋巴瘤。MLN4924為當前用于臨床腫瘤學試驗中的Nedd8活化酶(NAE)的El抑制劑(蘇西T.A.(Soucy, T.A.)等人，2009，作為治療癌癥的新方式的NEDD8活化酶的抑制劑(Aninhibitor of NEDD8_activating enzyme as a new approach to treat cancer)，自然458:732-736 ;蘇西T.A.等人，2009，靶向NEDD8活化的cullin-RING連接酶以用于治療癌癥(Targeting NEDD8-activated cullin-RING ligases for the treatment of cancer)，臨床癌癥研究(Clin Cancer Res) 15:3912-3916)，且泛素/蛋白質穩態區域內的許多其它靶為腫瘤學所關注(納萊帕G.(Nalepa, G.)等人，2006，泛素蛋白酶體系統中的藥物開發(Drug discovery in the ubiquitin-proteasome system),自然-藥物開發評論(Nat RevDrug Discov) 5:596-613)。使用PYZD-4409 ( —種UAE抑制劑)的臨床前研究展示，其在白血病和骨髓瘤細胞系中誘導細胞死亡且在小鼠急性骨髓樣白血病(AML模型)中顯示抗腫瘤活性。(徐W.G.(Xu，W.G.)等人，2010，作為用于治療白血病和多發性骨髓瘤的治療靶的泛素活化酶 El (The ubi quit in-activating enzyme El as a therapeutic target forthe treatment of leukemia and multiple myeloma),血液(Blood), 115:2251-59)。因此，UAE代表了可能用于治療癌癥的新穎蛋白質穩態靶。
[0007]認為UAE抑制劑還可適于治療除腫瘤學以外的其它疾病和病狀，這是由于泛素在細胞過程中具有重要作用；舉例來說，蛋白酶體抑制劑像UAE抑制劑一樣改變細胞蛋白穩態，其展示用于治療以下疾病的前景:抗體介導的移植物排斥(沃德爾E.S.(ffoodle,E.S.)等人,2011,抗體調介的異體移植物排斥的蛋白酶體抑制劑治療(Proteasome inhibitortreatment of antibody-mediated allograft reject1n),器官移植新見(Curr OpinOrgan Transplant) 16:434-438)、缺血性腦損傷、感染和自體免疫病癥(基塞勒夫A.F.(Kisselev, A.F.)等人,2012,蛋白酶體抑制劑:攻擊獨特革巴的擴展群體(Proteasomeinhibitors:an expanding army attacking a unique target),化學生物(Chem B1l) 19:99-115)。泛素依賴性信號傳導和降解對于促發炎路徑(例如NF-kB路徑)的活化來說很重要，此意味著UAE抑制劑可作為潛在抗發炎劑(維特斯1.E.(Wertz, 1.E.)和迪希特V.M.(Dixit, V.Μ.), 2010，到NF- κ B的信號傳導:通過泛素化進行調控(Signaling toNF-kappaB !regulat1n by ubiquitinat1n),冷泉港實驗室生物學展望(Cold SpringHarb Perspect B1l), 2:a003350)。


【發明內容】

[0008]在一方面中，本發明涉及化學實體，所述化學實體中的每一者為式I化合物:
[0009]

【權利要求】
1.一種化學實體，其包括式I化合物:
或其醫藥上可接受的鹽，其中: W 為-N(Rw)-； Y為
RY1、Ry2和Ry3中的每一者獨立地選自-H、(a)鹵基、(bl)Ci_3脂肪族基團、(b2)R#2'(c)-OR*3、(d)-N(R*3)2、(e) -SRt3, (f)(V2 鹵烷基和(§)。卜2 鹵烷氧基； Z為 (1)任選地經取代的芳基:
代表芳基； (2)任選地經取代的稠合芳基:
(3)任選地經取代的雜芳基:
X4 為-O-、-N (R*3) _、-S-或-C (O)-;且 nl和n2中的每一者獨立地為O、I或2， 前提為nl+n2 = 0、1或2 ; 每一情形的 Rsi 獨立地選自-H、(a)鹵基、(c)-OR*2、(d)-N(R*2)jP_-SRf2;每一情形的 Rs2 獨立地選自-H、(a)鹵基、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2、<e)-SRf4、(h)_N02、(i)-CN、(j) -C(O)-Rt4、(k)-C(O)-OR*4、(I)-C(O)-N(R*4)2、(m) -O-C(O)-R+4、 (n)-N(R*4)-C(0)-R+4、(o)-O-C (0) -OR*4、(p)-O-C(O) -N(R*4)2、(q)-N (R*4)-C (0)-OR*4 和(r) -N (R*4) -C (0) -N (R*4) 2 ； 每一情形的Rs4獨立地選自-H、(a)鹵基、(bl)CV4脂肪族基團、(b2)R#4—2、(c)-OR'(d)-N(R*4)jP(e) -SRt4; 每一情形的Rs5獨立地選自-H、(a)鹵基、(bl)Ci_4脂肪族基團、(b2)RM_2、(c)-OR'(d)-N(R*4)2、(e)-SR' (f)(V3 鹵烷基、(h)-N02、(i)-CN、(j) -C(O)-R+4> (k)-C(O)-OR*4、(1)-C(0)-N(R*4)2、(m) -O-C(O)-Rw、 (n) -N(R*4)-C(0)-Rf4、(o)-O-C (0)-OR*4、(p) -O-C (0) -N (R*4) 2、(q) -N (R*4) -C (0) -OR*4 和(r) -N (R*4) -C (0) -N (R*4) 2 ； 每一情形的Rs7獨立地選自-H、(a)鹵基、(bl)CV4脂肪族基團、(b2)R#4—2、(c)-OR'(d)-N(R*4)dPU) -SR' 每一情形的Rs8獨立地選自-H、(a)鹵基、(bl)Ci_4脂肪族基團、(b2)RM_2、(c)-OR'(d)-N(R*4)2、(e) -SRt4, (?Χ_3 鹵烷基、(gDC^ 鹵烷氧基、(g2)C1_3 鹵烷硫基、(h)-N02、(i)-CN、(j) -C(O)-Rt4、(k)-C(O)-OR*4、⑴-C(0)-N(R*4)2、(m) -O-C(O)-Rt4、(η)-N(R*4)-C(0)-Rt4, (o)-O-C(O) -OR*4、(p)-O-C(O) _N(R*4)2、(q) -N (R*4) -C(O) -OR*4 和(r) -N (R*4) -C (0) -N (R*4) 2 ；每一情形的Rs9獨立地選自-H、(a)鹵基、(M)Ch脂肪族基團、(b2)R~6—3、(c)-OR'(d)-N(R*6)2, (e) -SRt(\ (f)(V3 鹵烷基、(gl)(V3 鹵烷氧基、(g2)C1_3 鹵烷硫基、(h)-N02、(i)-CN、(j) -C(O)-Rw、(k)-C(O)-OR*6、(1)-C(0)-N(R*6)2、(_ -O-C(O)-R.' (m)-N(R*6)-C(0)-Rt6、(o)-O-C(O)-OR*6、(p)-O-C (0)-N (R*6) 2、(q)-N (R*6)-C (0)-OR*6、(r) -N (R*6) -C (0) -N (R*6) 2、(s) -Si(Rt2)3、(aa) C3_8 碳環基、(bb) -A- (C3_8 碳環基)、(cc) 5 元到.10 元雜環基、(dd) -A- (5 元到 10 元雜環基)、(ee) C6_10 芳基、(ff) -A- (C6_10 芳基)、(gg) 5 元到10元雜芳基和(hh)-A-(5元到10元雜芳基); 其中每一情形的A獨立地選自Ch亞烷基、C0_3,o-3亞雜烷基、-O-、-S-、-N (R*1)-和-C (O)-； 且其中(aa)到(dd)中的每一者任選地經I到3個獨立地選自(a)鹵基、(bl) C^2脂肪族基團、(b2)R#2' (c)-OR' (d)-N(R*2)jP(e) -SRt2的基團取代； 且其中(ee)到(hh)中的每一者任選地經I到3個獨立地選自(a)鹵基、(bl) C^4脂肪族基團、(b2)R#4_2、(c)-OR*4、(d)-N(lf4)2 和⑷-SRt4 的基團取代； 每一情形的R * 6獨立地為-H或Cu烷基； 每一情形的R *4獨立地為-H或Cy烷基； 每一情形的R * 3獨立地為-H或Cu烷基； 每一情形的R *2獨立地為-H或Cm烷基； 每一情形的R* 1獨立地為-H或甲基； 每一情形的R忖獨立地為CV6烷基； 每一情形的Rf4獨立地為Ch烷基； 每一情形的R:獨立地為CV3烷基； 每一情形的R、獨立地為CV2烷基；


每一清形的R'6-3獨立地為
其中
代表Ci_e烷基；且 ml、m2和m3中的每一者獨立地為O或I ; 每一情形的rm_2獨立地為
，其中
代表Ch烷基；且 ml和m2中的每一者獨立地為O或I ;每一情形的R#w獨立地為
其中
代表Cp4烷基；且 ml和m2中的每一者獨立地為O或I ;且 每一情形的RflH獨立地為
,其中
代表CV2烷基；且 ml為O或I。
2.根據權利要求1所述的化學實體，其中W為-NOf1)-。
3.根據權利要求2所述的化學實體，其中W為-NH-。
4.根據權利要求1到3中任一權利要求所述的化學實體，其中RY1、Ry2和Ry3中的每一者獨立地選自-H、(a)鹵基和(bl) CV3烷基。
5.根據權利要求1到3中任一權利要求所述的化學實體，其中RY1、Ry2和Ry3中的每一者獨立地選自-H、(a)-F、-Cl和(bl)甲基。
6.根據權利要求1到3中任一權利要求所述的化學實體，其中RY1、Ry2和Ry3中的每一者為-H。
7.根據權利要求1到6中任一權利要求所述的化學實體，其中Z為任選地經取代的芳基。
8.根據權利要求7所述的化學實體，其中Z為任選地經取代的苯基:
其巾代表苯基，中的每一者獨立地選自_H、(a)鹵基、(M)Ch脂肪族基團、(b2)R#4_2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2 和⑷-SR"': Rs81 是選自-H、(a)鹵基、(bl)CV4 脂肪族基團、(b2)R~4_2、(c)_0R*4、(d)_N(R*4)2、(e) -SRt4, (DC1^3 鹵烷基、(gDC^ 鹵烷氧基、(g2)C1_3 鹵烷硫基、(h)-N02、(i)-CN、(j) -C(O)-Rf4、(k)-C (O)-OR*4、(1)-C(0)-N(R*4)2、 (m) -O-C(O)-R'(H)-N(R*4)-C(0)-Rt4> (o)-O-C (0) -OR*4、(p)-O-C(O)-N (R*4)2、(q) -N(R*4) -C(O) -OR*4 和(r) -N (R*4) -C (0) -N (R*4) 2 ； Rs9.1 是選自-Η、(a)鹵基、(bl)CV6 脂肪族基團、(b2)r6-3、(c)-OR' (d)_N(R*6)2、(e)-SR':'{\ (fX_3 鹵烷基、(gDC^ 鹵烷氧基、(g2)Ci_3 鹵烷硫基、(h)-N02、(i)-CN、(j) -C(O)-R' (k)-C(O)-OR*6、(1)-C(0)-N(R*6)2、(m) -O-C(O)-R'(n) -N(R*6)-C(0)-Rt6> (o)-O-C (O) -OR*6、(p)-O-C (O)-N (R*6) 2、(q) -N (R*6) -C(O) -OR*6、(r)-N (Rw)-C (O)-N (Rw)2, (s) -Si(Rt2);、(aa)C3_8 碳環基、(bb)-A-(C3_8 碳環基)、(cc) 5 元到10 元雜環基、(dd) -A- (5 元到 10 元雜環基)、(ee) C6_10 芳基、(ff) -A- (C6_10 芳基)、(gg) 5 元到10元雜芳基和(hh)-A-(5元到10元雜芳基); 其中A是選自CV3亞烷基、C0_3,o-3亞雜烷基、-O-、-S-、-N(R*1)-和-C (O)-； 且其中(aa)到(dd)中的每一者任選地經I到3個獨立地選自(a)鹵基、(bl) C^2脂肪族基團、(b2)R#2' (c)-OR'(d)-N(R*2)2 和(e) -SRt2 的基團取代； 且其中(ee)到(hh)中的每一者任選地經I到3個獨立地選自(a)鹵基、(bl) C^4脂肪族基團、(b2)R#4_2、(c)-OR' (d)-N(indP(e) -SRt4 的基團取代。
9.根據權利要求8所述的化學實體，其中RS71a、RS71b、RS81和Rs91中的至少一者為-H。
10.根據權利要求8所述的化學實體，其中RS7_la、RS7_ lb、RS8_1和RS9_1中的至少兩者為-H。
11.根據權利要求8到10中任一權利要求所述的化學實體，其中: Rs9.1 是選自-H、(a)鹵基、(bl)CV6 脂肪族基團、(b2)r6-3、(c)-OR' (d)_N(R*6)2、(e)-SEt6, (f)^^ 鹵烷基、(gDCH 鹵烷氧基、(g2)C1_3 鹵烷硫基、(h)-N02、(i)-CN、(J)-C(O)-R' (k)-C (O)-OR*6、(1)-C(0)-N(R*6)2、(m) -O-C(O)-Rt6,(n) -N(R46)-C(O)-R+6, (o)-O-C(O) -OR*6、(p)-O-C(O)-N (R*6)2、(q)-N (R*6)-C (0)-OR*6、(r) -N (R*6) -C (0) -N (R*6) 2、(S) -Si(Rt2)3、(aa) C3_6 碳環基、(bb) -A- (C3_6 碳環基)、(cc) 5 元到6元雜環基、(dd) -A- (5元到6元雜環基)、(ee) C6_10芳基、(ff) -A- (C6_10芳基)、(gg) 5元到10元雜芳基和(hh)-A-(5元到10元雜芳基)； 其中A是選自CV3亞烷基、CQ_2,Q_2亞雜烷基、-O-、-S-、-N(R*1)-和-C (0)-； 且其中(aa)到(dd)中的每一者任選地經I到2個獨立地選自(a)鹵基、(bl) C^2脂肪族基團、(b2)R#2' (c)-OR' (d)-N(lf2)d_) -SRt2的基團取代； 且其中(ee)到(hh)中的每一者任選地經I到3個獨立地選自(a)鹵基、(bl) C^4脂肪族基團、(b2)R#4_2、(c)-OR' (d)-N(in2 和⑷-SR+4 的基團取代。
12.根據權利要求11所述的化學實體,其中: (aa)到(dd)中的每一者任選地經I個選自(a)鹵基、(bl)C^2脂肪族基團、(b2)R#2'(c)-OR*2、(d)-N(R*2)j_.l..SR” 的基團取代；且 (ee)到(hh)中的每一者任選地經I到2個獨立地選自(a)鹵基、(bl)Ch脂肪族基團、(b2)R#4—2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)jP(e> -SRf4 的基團取代。
13.根據權利要求8到12中任一權利要求所述的化學實體，其中: Rs8-1 和 Rs91 中的每一者獨立地選自-H、(a)-F、-Cl、(bDC^ 烷基、(c)_0R*2、(d)-N(R*2)2、(e)-SR'(f) -CF3、(gI)-O-CF3 和(g2)-S-CF3。
14.根據權利要求13所述的化學實體，其中: Rs8-1 和 Rs91 中的每一者獨立地選自-H、(a)-F、-Cl、(bl)-CH3、(c)_0Me、(f)-CF3>(gI)-O-CF3和(g2)-S-CF3。
15.根據權利要求11到14中任一權利要求所述的化學實體，其中: Rs71bS-H。
16.根據權利要求11到14中任一權利要求所述的化學實體，其中: Rs7-13和RS7_lb中的每一者為-H。
17.根據權利要求8到12中任一權利要求所述的化學實體，其中: Rs9.1 是選自-H、(a)鹵基、(bl)CV4 脂肪族基團、(b2)R#6-3、(c)_0R*4、(d)_N(R*4)2、(e)-SRt4, (?Χ_3 鹵烷基、(gDC^ 鹵烷氧基、(g2)C1_3 鹵烷硫基、(h)-N02、(i)-CN、(j) -C(O)-Rt4> (k)-C (O)-OR*4、(1)-C(0)-N(R*4)2、(m) -O-C(O)-R+4,(Il)-N( Rv-11-C(O)-R^1、(o) -O-C (0) -OR*4、(p) -O-C (0) -N (R*4) 2、(q) -N (R*4) -C (0) -OR*4、(r) -N (R*4) -C (0) -N (R*4) 2、(s) -Si(Rt2)3^ (aa) C3_6 碳環基、(bb) -A- (C3_6 碳環基)、(cc) 5 元到6元雜環基、(dd) -A- (5元到6元雜環基)、(ee) C6芳基、(ff) -A- (C6芳基)、(gg) 5元到6元雜芳基和(hh)-A-(5元到6元雜芳基)； 其中A是選自CV3亞烷基、CQ_2,Q_2亞雜烷基、-O-、-S-、-N(R*1)-和-C (O)-； 且其中(aa)到(dd)中的每一者任選地經I個選自(a)鹵基、(bl)C^2脂肪族基團、(b2)Rs2' (c)-OR*2、(d)-N(R*2)2 和㈦的基團取代； 且其中(ee)到(hh)中的每一者任選地經I到2個獨立地選自(a)鹵基、(bl) C^4脂肪族基團、(b2)R#4_2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2 和_ -SR+4 的基團取代；且
ml、m2和m3中的每一者獨立地為O或I。
18.根據權利要求17所述的化學實體，其中: Rs91 是選自-H、(a)鹵基、(bl) CV4 脂肪族基團、(b2)R#6_3、(c)-OR*4、(DC1^3 鹵烷基、(gl)C卜3齒烷氧基、(g2)C卜3齒燒硫基、(s) -Si(R ~)3、(aa)C3_6碳環基、(bb)-A-(C3_6碳環基)、(cc) 5元到6元雜環基、(ee) C6芳基、(ff) -A- (C6芳基)和(gg) 5元到6元雜芳基； 其中 A 是選自 _CH2_、Cch1H 亞雜烷基、-O-、-S-、-NH-和-C (O)-； 且其中(aa)到(cc)中的每一者任選地經I個選自(a)鹵基、(bl)C^2脂肪族基團、(b2)Rs2' (c)-OR*2、(d)-N(R*2)jP(1.0 -Sf 的基團取代；且其中(ee)到(gg)中的每一者任選地經I個選自(a)鹵基、(bl)C^2脂肪族基團、(b2)Rs2' (c)-OR*2、(d)-N(R*2)2 和_ -SRt2 的基團取代。
19.根據權利要求17到18中任一權利要求所述的化學實體，其中:
Rs91 是選自-H、(a)-Cl,-Br, (M)tBiu-C = C、(b2)-C(CH3)2_CF3、-C(CH3)2-0_Me、-C(CH3)2-0-Et、-C (CH3)2-O-Pr'-C(CH3) (CH2-OH) (CH2-Cl)、(c)_0Me、(f) -CF3, (gI)-O-CHF2、-O-CF3、(g2)_S_CF3、(s)-Si (CH3) 3、(aa)環戍基、環戍稀基、(bb)_S_ 環丙基甲基、(cc)吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吡咯烷-2-酮-1-基、嗎啉-4-基、(ee)苯基、(ff)芐基、-O-Ph、-C(0)-Ph、(gg)吡啶-2-基和 1-甲基-1H-吡唑-2-基。
20.根據權利要求17到19中任一權利要求所述的化學實體，其中: Rs8.1 是選自-H、(a)鹵基、(bl)CV2 脂肪族基團、(b2)R~2-\ (c)-OR*2、(d)_N(R*2)2、(e)-SR”、(DC1^3 鹵烷基、(gDC^ 鹵烷氧基、(g2)C1_3 鹵烷硫基、(h)-N02、(i)-CN、(j) -C(O)-R' (k)-C (O)-OR*2、(1)-C(0)-N(R*2)2、 (m) -O-C(O)-Rf2>(n) -N(R*2)-C(0)-Rt2、(o)-O-C(O) -OR*2、(p)-O-C(O)-N(R*2)2、(q) -N(R*2)-C(O) -OR*2 和(r)-N(R*2)-C(0)-N(R*2)2O
21.根據權利要求17到19中任一權利要求所述的化學實體，其中:
Rs8-1 為-H。
22.根據權利要求17到19中任一權利要求所述的化學實體，其中: Rs71bS-H;且
Rs8-1 為-H。
23.根據權利要求17到19中任一權利要求所述的化學實體，其中: Rs7.13和Rs7.lb中的每一者為-H ;且
Rs8-1 為-H。
24.根據權利要求8所述的化學實體，其中所述化合物為: 1-OOl (外消旋)-re1-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4- (2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)環戊基)甲酯； 1-003(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(聯苯-3-基)吡唑并[I, 5-a]嘧啶-7-基氨基)_2，3- 二羥基環戊基)甲酯； 1-004 (外消旋)-re1-氨基磺酸{(IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基 _4_[ (5-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]環戊基}甲酯； 1-005(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-((2-(3-氯苯基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-7-基)氨基)_2，3- 二羥基環戊基)甲酯； 1-006 (外消旋)-re1-氨基磺酸{(IR，2R，3S，4R) _4_[ (5-氯-2-苯基吡唑并[1，5_a]嘧啶-7-基)氨基]_2，3- 二羥基環戊基}甲酯； 1-007 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4- ((2- (3-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基)環戊基)甲酯； 1-008 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -4-(2-(4-溴苯基)-5-氯吡唑并[I,5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3- 二羥基環戊基)甲酯；1-013(外消旋)-rel-氨基磺酸[(IR，2R，3S，4R)-4-{[2-(2，4-二氯苯基)吡唑并[I,5-a]嘧啶-7-基]氨基} _2，3- 二羥基環戊基]甲酯； 1-014(外消旋)-rel-氨基磺酸[(IR，2R，3S，4R)-4-{[5-氯-2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基}-2，3-二羥基環戊基]甲酯； 1-015(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-((2-(3-叔丁基)苯基)吡唑并[I, 5-a]嘧啶-7-基)氨基)_2，3-二羥基環戊基)甲酯； 1-020(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羥基環戊基)甲酯； 1-021(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(5-氯-2-甲基苯基)吡唑并[I, 5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羥基環戊基)甲酯； 1-028(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-((2-(3-溴苯基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-7-基)氨基)_2，3- 二羥基環戊基)甲酯； 1-029(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-((2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基)氨基)_2，3-二羥基環戊基)甲酯； 1-030(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-((2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基)氨基)_2，3-二羥基環戊基)甲酯；
1-035 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4- (2- (3-(三甲基硅烷基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)環戊基)甲酯； 1-036(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-2，3- 二羥基-4-((2-(3-(吡啶-2-基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基)環戊基)甲酯； 1-040 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4- ((2- (3-(三氟甲氧基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基)環戊基)甲酯； 1-044 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基 _4_ (2- (3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)環戊基)甲酯； 1-046 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4- (2- (3-(吡咯烷-1-基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)環戊基)甲酯； 1-047(外消旋)-rel-氨基磺酸(IR，2R，3S，4R)-4-(2-(3-環戊烯基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3- 二羥基環戊基)甲酯； 1-048(外消旋)-rel-氨基磺酸[(IR，2R，3S，4R)-4-{[2-(3-環戊基苯基)吡唑并[I,5-a]嘧啶-7-基]氨基} _2，3- 二羥基環戊基]甲酯； 1-050(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-((2-(3-( 二氟甲氧基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基)氨基)_2，3-二羥基環戊基)甲酯； 1-051 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4- ((2- (3-苯氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基)環戊基)甲酯； 1-057(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羥基環戊基)甲酯； 1-058 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基 _4_(2-(3-(1,1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)環戊基)甲酯； 1-063 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -4- {[2- (5-叔丁基-2-甲氧基苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基} _2，3-二羥基環戊基)甲酯； 1-065 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4- ((2- (2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)_吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基)氨基)環戊基)甲酯； 1-066 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4- ((2- (2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基)氨基)環戊基)甲酯； 1-068 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4- (2- (2-苯氧基苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)環戊基)甲酯； 1-069(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(3-芐基苯基)吡唑并[I, 5-a]嘧啶-7-基氨基)_2，3-二羥基環戊基)甲酯； 1-070(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羥基環戊基)甲酯； 1-072 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4- (2- (2-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)環戊基)甲酯； 1-073(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(3-苯甲酰基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3- 二羥基環戊基)甲酯； 1-076(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(3-(環丙基甲硫基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羥基環戊基)甲酯；
1-077(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-2，3- 二羥基-4-(2-(3-(哌啶-1-基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)環戊基)甲酯； 1-078 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4- (2- (3-嗎啉基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)環戊基)甲酯； 1-079 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基 _4_ (2- (2-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)環戊基)甲酯； 1-080 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基 _4_ (2- (4-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)環戊基)甲酯； 1-082 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4- (2- (3- (2-甲氧基丙烷-2-基)苯基)_吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)環戊基)甲酯； 1-083(外消旋)-rel-氨基磺酸[(IR，2R，3S，4R)-4-{[2-(3-乙炔基苯基)吡唑并[I,5-a]嘧啶-7-基]氨基} _2，3- 二羥基環戊基]甲酯； 1-084(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(3-(2-乙氧基丙烷_2_基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羥基環戊基)甲酯； 1-087 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4- (2- (3- (2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)環戊基)甲酯； 1-089 (外消旋)-rel-氨基磺酸{(IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基 _4_[ (6-甲基-2-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]環戊基}甲酯； 1-090 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4- (2- (3- (2-丙氧基丙烷-2-基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)環戊基)甲酯； 1-101 (s.e.)-氛基橫酸((IR，2R, 3S, 4R) -2, 3- 二羥基-4- (2- (3- ( 二氣甲硫基)-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)環戊基)甲酯；1-102 (s.e.)-氨基磺酸[(IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4- ({2- [2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-苯基]吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基}氨基)環戊基]甲酯；或 1-120 (s.e.)-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4- (2- (2-甲氧基-5-(三氟甲硫基)-苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)環戊基)甲酯。
25.根據權利要求7所述的化學實體，其中Z為任選地經取代的萘基:
其中代表萘基；
妒713和Rs71b中的每一者獨立地選自(a)鹵基、(bl)Ci_4脂肪族基團、(b2)R#4_2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2 和⑷-SR+'4: Rs81 是選自(a)鹵基、(bl)CV4 脂肪族基團、(b2)r4-2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2、(c)-SR' ⑴ Ch 鹵烷基、(g)(V3 鹵烷氧基、(h)-N02、(i)-CN, Cf) -C(O)-Rt4, (k)-C (O)-OR*4、(1)-C(0)-N(R*4)2、 (m) -O-C(O)-Rf4、 (n) -N(R*4)-C(0)-H料、(o)-O-C (0)-OR*4、(P) -O-C (O) -N (R*4) 2、(q) -N (R*4) -C (0) -OR*4 和(r) -N (R*4) -C (0) -N (R*4) 2 ； Rs91 是選自(a)鹵基、(bl)Ci_4 脂肪族基團、(b2)r4-2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2、(e)-SR'"4,⑴ 鹵烷基、(S)C^ 鹵烷氧基、(h)-N02、(i)-CN、⑩-C(0)-Rt4、(k)-C(O)-OR'(I)-C (0)-N (R*4) 2、Cm) -O-C(O)-Rf4、 (i) -N(R*4)-C(0)-Rt4、(o)-0_C (0)-OR*4、(p) -O-C (0) -N (R*4) 2、(q) -N (R*4) -C (0) -OR*4 和(r) -N (R*4) -C (0) -N (R*4) 2、(aa) C3_6 碳環基、(cc) 5元到6元雜環基、(ee) C6芳基和(gg) 5元到6元雜芳基； 其中(aa)和(cc)中的每一者任選地經I到2個獨立地選自(a)鹵基、(bl) C^2脂肪族基團、(b2)R#2' (c)-OR*2、(d)-N0f2)dP(e) -SRt2 的基團取代； 且其中(ee)和(gg)中的每一者任選地經I到3個獨立地選自(a)鹵基、(bl)CV2脂肪族基團、(b2)R#H、(c)-0R*2、(d)-N(R*2)jP(e) -SR+2 的基團取代；前提為和Rs91中的至少一者為-H。
26.根據權利要求25所述的化學實體，其中Rs7.la、RS7.lb、Rs81和Rs9.1中的至少兩者為-H。
27.根據權利要求25到26中任一權利要求所述的化學實體，其中: Rsai 是選自(a)鹵基、(M)Ch 脂肪族基團、(b2)RM_2、(c)-OR' (d)-N(R*4)2, (e)-SRt4、(?Χ_3 鹵烷基、(S)CV3 鹵烷氧基、(h)-N02、(i)-CN、(J)-C(O)-R' (k)-C(O)-OR*4,(1)-C(0)-N(R*4)2、 (m) -O-C(O)-R+4、 (n) -N(R*4)-C(0)-Rf4, (ο)-O-C (0)-OR*4、(P) -O-C (0) -N (R*4) 2、(q) -N (R*4) -C (0) -OR*4 和(r) -N (R*4) -C (0) -N (R*4) 2。
28.根據權利要求25到27中任一權利要求所述的化學實體，其中:
為—H;且 Rs71b是選自-H、(a)鹵基和(bl)Ci_2脂肪族基團。
29.根據權利要求25到28中任一權利要求所述的化學實體，其中: Rs7-13和RS7_lb中的每一者為-H ； Rs81是選自-H、(a)鹵基和(bl) CV2脂肪族基團；且 Rs91 是選自(a)鹵基、(bl)Ci_4 脂肪族基團、(b2)r4-2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)2、(e)-SR' (?Χ_3 鹵烷基、(g) CV3 鹵烷氧基、(h)-N02、(i)-CN、(j) -C(0)-Rt4、(k)-C (O)-OR*4、(1)-C(0)-N(R*4)2、(m) -O-C(O)-Rt4、 (n) -N(R*4)-C(0)-R+4、(o)-O-C (0)-OR*4、(p) -O-C (0) -N (R*4) 2、(q) -N (R*4) -C (0) -OR*4 和(r) -N (R*4) -C (0) -N (R*4) 2。
30.根據權利要求29所述的化學實體，其中: Rs7-13和RS7_lb中的每一者為 -H ； Rs81 為-H;且 Rs91 是選自(a)-F,-Cl, (bl)CV2 烷基、(c)-OR*4、(d)_N(R*2)2、(DC1^2 鹵烷基、(機_2 鹵烷氧基和(k)-C(O)-0R*2。
31.根據權利要求25到28中任一權利要求所述的化學實體，其中: Rs7.13和Rs7.lb中的每一者為-H ;且 妒8_1和妒9_1中的每一者獨立地選自-H、(a)鹵基和(bl)Ci_2脂肪族基團。
32.根據權利要求31所述的化學實體，其中: Rsa 1和RS9_1中的每一者獨立地選自-H、(a) -F和-Cl。
33.根據權利要求25所述的化學實體，其中所述化合物為: 1-002 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4-{[2-(1-萘基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基}環戊基)甲酯； 1-009(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-{[5-氯-2-(1-萘基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基} _2，3- 二羥基環戊基)甲酯； 1-016 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4- (2-(萘 _2_ 基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)環戊基)甲酯； 1-096 (外消旋)-rel-5- [7- ({(IR，2S，3R，4R) -2，3- 二羥基 _4_ [(氨磺酰基氧基)甲基]環戊基}氨基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基]-2-萘甲酸甲酯； 1-097(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(5-氟萘-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3- 二羥基環戊基)甲酯； 1-098 (s.e.)-氨基磺酸((卟，21?，35，410-2，3-二羥基-4-{[2-(1-萘基)吡唑并[I,5-a]嘧啶-7-基]氨基}環戊基)甲酯； 1-099 (外消旋)-rel-5- [7- ({(IR，2S，3R，4R) -2，3- 二羥基 _4_ [(氨磺酰基氧基)甲基]環戊基}氨基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基]-2-萘甲酸 1-100 (s.e.)-氨基磺酸((lR，2R，3S，4R)-4-(2-(4-氟萘-1-基)吡唑并[I, 5-a]嘧啶-7-基氨基)_2，3-二羥基環戊基)甲酯； 1-104 (s.e.)-氛基橫酸((IR，2R, 3S, 4R) -2, 3- 二羥基-4- (2- (2-甲氧基蔡-1-基)批唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)環戊基)甲酯； 1-105 (s.e.)-氨基磺酸((lR，2R，3S，4R)-4-(2-(5-氟萘-1-基)吡唑并[I, 5-a]嘧啶-7-基氨基)_2，3-二羥基環戊基)甲酯； 1-106 (s.e.)-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4- (2- (4-甲氧基萘-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)環戊基)甲酯； 1-107 (s.e.)-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(4-( 二甲基氨基)萘-1-基)吡唑并[I, 5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羥基環戊基)甲酯； 1-108 (s.e.)-氨基磺酸[(卟，21?，35，410-4-{[2-(4-氯-1-萘基)吡唑并[I, 5-a]嘧啶-7-基]氨基} _2，3-二羥基環戊基]甲酯； 1-109 (s.e.)-氣基橫酸((IR，2R, 3S, 4R) -2, 3- 二羥基-4- (2- (2-異丙氧基蔡 _1_ 基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)環戊基)甲酯； 1-110 (s.e.)-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(2-( 二氟甲氧基)萘-1-基)吡唑并[I, 5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羥基環戊基)甲酯； 1-1ll (s.e.)-氨基磺酸((lR，2R，3S， 4R)-4-(2-(6-( 二氟甲基)萘 _1_基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3- 二羥基環戊基)甲酯； 1-112 (s.e.)-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(4-( 二氟甲氧基)萘-1-基)吡唑并[I, 5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羥基環戊基)甲酯； 1-113 (s.e.)-氨基磺酸((lR，2R，3S，4R)-4-(2-(6-氟萘-2-基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-7-基氨基)_2，3-二羥基環戊基)甲酯； 1-114 (s.e.)-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4- (2- (2-甲基萘-1-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)環戊基)甲酯； 1-115 (s.e.)-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4- (2- (4-甲基萘-1-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)環戊基)甲酯； 1-116 (s.e.)-氨基磺酸((lR，2R，3S，4R)-4-(2-(3-氟萘-2-基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-7-基氨基)_2，3-二羥基環戊基)甲酯； 1-117 (s.e.)-氨基磺酸((11?，21?，35，410-4-(2-(2，4-二氯萘-1-基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-7-基氨基)_2，3- 二羥基環戊基)甲酯； 1-118 (s.e.)-氨基磺酸((lR，2R，3S，4R)-4-(2-(4-氟萘-2-基)吡唑并[l，5_a]嘧啶-7-基氨基)_2，3-二羥基環戊基)甲酯；或 1-119 (s.e.)-氨基磺酸((lR，2R，3S，4R)-4-(2-(l-氟萘-2-基)吡唑并[l，5_a]嘧唳_7_基氨基)-2, 3-二羥基環戍基)甲酯。
34.根據權利要求1到6中任一權利要求所述的化學實體，其中Z為任選地經取代的稠合芳基:
Rs4 2 是選自-H、(a)鹵基、(bl)Ci_4 脂肪族基團、(b2)R#4-2、(C)-OR*4、(d)-N(R*4)2(e)-SRt4; RS5.2 是選自-H、(a)鹵基、(bl)CV4 脂肪族基團、(b2)R~4_2、(c)_0R*4、(d)_N(R*4)2、(e) -SRt4、(f)C卜3 鹵烷基、(h)-N02、(i)-CN、 (j) -C(O)-Rt4' (k)-C (O)-OR*4、(I) -C (0) -N(R*4) 2、(臟> -O-C(O)-Rt4、 (n) -N(R*4)-C(0)-Rt4、(ο) -O-C (O) -OR*4、(P) -O-C (O) -N (R*4) 2、(q) -N (R*4) -C (0) -OR*4 和(r) -N (R*4) -C (0) -N (R*4) 2 ；RS8.2 是選自-Η、(a)鹵基、(bl)CV4 脂肪族基團、(b2)R~4_2、(c)_0R*4、(d)_N(R*4)2、(e) -SR' (I) C1^3 鹵烷基、(g)^ 鹵烷氧基、(h)-N02、(i)-CN、(J) -C(O)-R'(k)-C (O)-OR*4、(1)-C(0)-N(R*4)2、Cm) -O-C(O)-Rt4> (n) -N(R*4)-C(0)-Rt4,(o)-O-C (O) -OR*4、(p) -O-C (O) -N (R*4) 2、(q) _N (R*4) -C (0) -OR*4 和(r) -N (R*4) -C (0) -N (R*4) 2 ；
RS9.2 是選自-Η、(a)鹵基、(bl)CV4 脂肪族基團、(b2)R~4_2、(c)_0R*4、(d)_N(R*4)2、Ce) -SR' (f)(V3 鹵烷基、(g)^ 鹵烷氧基、(h)-N02、(i)-CN、(J) -C(O)-Rt4,(k)-C (O) -OR*4、(I)-C (0) -N (R*4) 2、(m) -O-C(O)-Rt4、(?) -N(R^4)-C(O)-Rt4.(o)-O-C (O)-OR*4、(p)-O-C (O) -N(R*4)2, (q)-N(R*4)-C (O)-OR*4 和(r) -N(R*4) -C (O) -N (R*4)2,(aa) C3_6碳環基、(cc) 5元到6元雜環基、(ee) C6芳基和(gg) 5元到6元雜芳基；其中(aa)和(cc)中的每一者任選地經I到2個獨立地選自(a)鹵基、(bl) C^2脂肪族基團、(b2)R#2' (c)-OR*2、(d)-N(R*2)jP(e) -SRw 的基團取代；且其中(ee)和(gg)中的每一者任選地經I到3個獨立地選自(a)鹵基、(bl) C^4脂肪族基團、(b2)R#4_2、(c)-OR' (d)-N(R*4)dP《e) -SR+4 的基團取代。
35.根據權利要求34所述的化學實體，其中:所述芳基為C6芳基；所述碳環為C5_6碳環；且所述雜環為具有I個選自-O-、-N(Rw)-和-S-的環雜原子的5元到6元雜環。
36.根據權利要求34到35中任一權利要求所述的化學實體，其中:所述碳環為飽和C5_6碳環；且所述雜環為飽和5元到6元雜環，其中所述環雜原子為-O-。
37.根據權利要求34到36中任一權利要求所述的化學實體，其中Z為任選地經取代的二氫茚基、2，3- 二氫苯并呋喃基或1，3- 二氫異苯并呋喃基。
38.根據權利要求34到37中任一權利要求所述的化學實體，其中: Rs42 是選自-H、(a)-F, Cl、(bl)CV2 脂肪族基團、O^r2-1、(c)-OR*2、(d)-N (R*2) 2Ce) -SRt2; Rs5.2 是選自-H、(a)鹵基、(bl)CV2 脂肪族基團、O^r2-1、(c)-OR*2、(d)-N(R*2)2、(C)-SRf2^P (f) -CF3 ；
Rs8'2 為-H;且 Rs9'2 是選自-H、(a)-F、Cl、(bl)CV2 脂肪族基團、(c)_0R*2、(d)_N(R*2)2、(e)-SR '2、(f) -CF3 和(g) -OCF3。
39.根據權利要求38所述的化學實體，其中: Rs4-2和Rs5 2中的每一者獨立地選自-H、(bl)Ci_2脂肪族基團和O^IT2-1 ;且 Rs8 2和Rs9 2中的每一者為-H。
40.根據權利要求39所述的化學實體，其中: rs4_2和rS5_2中的每一者為甲基；且 Rs8 2和Rs9 2中的每一者為-H。
41.根據權利要求34所述的化學實體，其中所述化合物為: 1-023 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -4- (2- (3，3- 二甲基-2，3- 二羥基苯并呋喃-7-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羥基環戊基)甲酯； 1-026 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -4- (2- (3，3- 二甲基-2，3- 二羥基苯并呋喃-5-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羥基環戊基)甲酯； 1-041 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -4- (2- (3，3- 二甲基-2，3- 二羥基-1H-茚-5-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羥基環戊基)甲酯；或1-053 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -4- (2- (3，3- 二甲基-1，3- 二氫異苯并呋喃-5-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羥基環戊基)甲酯。
42.根據權利要求1到6中任一權利要求所述的化學實體，其中Z為任選地經取代的雜芳基:
代表雜芳基； RS7 33和Rs7 3b中的每一者獨立地選自(a)鹵基、(bl)Ci_4脂肪族基團、(b2)R#4_2、(c)-OR*4、(d)-N(R*4)jP(e) -SRt4; RS8_3 是選自(a)鹵基、(M)Ch 脂肪族基團、(b2)RM_2、(c)-OR' (d)-N(R*4)2, (e)-SRnS (?Χ_3 鹵烷基、(g)^ 鹵烷氧基、(h)-N02、(i)-CN.(j) -C(0)-Rt4> (k)-C(O)-OR*4,(1)-C(0)-N(R*4)2、 (m) -O-C(O)-Rt4、 (n) -N(R*4)-C(0)-Rt4、(o)-O-C (0)-OR*4、(p) -O-C (0) -N (R*4) 2、(q) -N (R*4) -C (0) -OR*4 和(r) -N (R*4) -C (0) -N (R*4) 2 ；RS9_3 是選自(a)鹵基、(bl)CV4 脂肪族基團、(b2)RM_2、(c)-OR' (d)-N(R*4)2, ((6)-SRt4、(fX_3 鹵烷基、(g) CV3 鹵烷氧基、(h)-N02、(i)-CN、①-C(O)-Rt4, (k)-C(O)-OR*4、(1)-C(0)-N(R*4)2、(m) -O-C(O)-Rf4.(n) ~N(E*4)-C(0)-Et4, (o)-O-C (0)-OR*4、(p) -O-C (0) -N (R*4) 2、(q) -N (R*4) -C (0) -OR*4 和(r) -N (R*4) -C (0) -N (R*4) 2、(aa) C3_6 碳環基、(cc) 5元到6元雜環基、(ee) C6芳基和(gg) 5元到6元雜芳基； 其中(aa)和(cc)中的每一者任選地經I到2個獨立地選自(a)鹵基、(bl) C^2脂肪族基團、(b2)R#2' (c)-0R*2、(d)-N(R*2)jP(e) -SRt2 的基團取代； 且其中(ee)和(gg)中的每一者任選地經I到3個獨立地選自(a)鹵基、(bl)CV2脂肪族基團、(b2)R#H、(c)- OR*2、(d)-N(If2)2 和轉-SRt2 的基團取代；前提為 RS7 3a、RS7 3b、RS8.3和Rs9 3中的至少一者為-H。
43.根據權利要求42所述的化學實體，其中Z為任選地經取代的具有I或2個各自獨立地選自O、S和NRw的環雜原子的5元到10元雜芳基。
44.根據權利要求42所述的化學實體，其中Z為任選地經取代的噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并[b]苯硫基、苯并呋喃基、IH-吲哚基、喹啉基或異喹啉基。
45.根據權利要求42到44中任一權利要求所述的化學實體，其中RS73a、RS7 3b、Rs8 3和Rs9 3中的至少兩者為-H。
46.根據權利要求42到45中任一權利要求所述的化學實體，其中: Rs73aS-H;且 Rs8 3是選自-H、(a)鹵基、(bl) CV4脂肪族基團和(f)Ci_3鹵烷基。
47.根據權利要求46所述的化學實體，其中: Rs73aS-H; Rs73bS-H; Rs8 3是選自-H、(a)鹵基、(bl) CV4脂肪族基團和(fX_3鹵烷基；且 Rs9 3是選自-H、(a)鹵基、(bl) CV4脂肪族基團、(fX_3鹵烷基和(ee)苯基。
48.根據權利要求47所述的化學實體，其中: Rs8'3 是選自-H、(a)鹵基、(bl)CV2 烷基和(f)-CF3。
49.根據權利要求47或48所述的化學實體，其中: Rs73aS-H; Rs73bS-H; Rs8 3為-H或(bl)甲基；且 Rs9 3是選自-H、(a)鹵基、(bl)CV4烷基、(fOCn鹵烷基和(ee)苯基。
50.根據權利要求49所述的化學實體，其中: Rs9 3 是選自-H、(a)-F、-Cl、(bl)甲基、乙基、tBiu (f)-CF3 和(ee)苯基。
51.根據權利要求42到50中任一權利要求所述的化學實體，其中: Rs7 3a和Rs7 3b中的每一者為-H ;且 Rs8'3 為-H。
52.根據權利要求42所述的化學實體，其中所述化合物為: 1-011(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -4- (5-氯-2-(吡啶-2-基)吡唑并[I, 5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羥基環戊基)甲酯； 1-012 (外消旋)-rel-氨基磺酸[(IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4- {[2-(吡啶-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}環戊基]甲酯； 1-017 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4- ((2-(喹啉-8-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基)環戊基)甲酯； 1-018 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4- (2-(異喹啉-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)環戊基)甲酯； 1-022(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基 氨基)-2，3-二羥基環戊基)甲酯； 1-024(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(1H-吲哚-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3- 二羥基環戊基)甲酯； 1-025 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4- (2-(喹啉-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)環戊基)甲酯； 1-027 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4- (2-(異喹啉-5-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)環戊基)甲酯； 1-031 (外消旋)-rel-氨基磺酸[(IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基 _4_ {[2- (4-苯基-1，3-噻唑-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}環戊基]甲酯； 1-032(外消旋)-rel-氨基磺酸[(IR，2R，3S，4R)-2，3- 二羥基-4-{[2_(1Η-吲哚-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}環戊基]甲酯； 1-033 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4- (2- (5-(三氟甲基)喹啉-8-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)環戊基)甲酯； 1-034 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4- (2-(喹啉-6-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)環戊基)甲酯； 1-038 (外消旋)-rel-氨基磺酸[(IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4 {[2- (5-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}環戊基]甲酯； 1-039(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(7-氯喹啉-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3- 二羥基環戊基)甲酯； 1-042 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4- (2-(喹啉-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)環戊基)甲酯； 1-043 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4- (2-(喹啉-7-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)環戊基)甲酯； 1-045(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-((2-(苯并[b]噻吩-7-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基)氨基)_2，3-二羥基環戊基)甲酯； 1-049(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(苯并呋喃-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3- 二羥基環戊基)甲酯； 1-052 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -4- (2- (6-叔丁基吡啶-2-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羥基環戊基)甲酯； 1-054 (外消旋)-rel-氨基磺酸[(IR，2R，3S，4R) -4- {[2- (5-氯-1H-吲哚-3-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基} _2，3-二羥基環戊基]甲酯； 1-055 (外消旋)-rel-氨基磺酸[(IR，2R，3S，4R) -4- {[2- (6-氯-1H-吲哚-3-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基} _2，3-二羥基環戊基]甲酯； 1-059 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4- (2- (2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)環戊基)甲酯； 1-060 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4- ((2- (5-(三氟甲基)噻吩-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基)環戊基)甲酯； 1-061(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-((2-(苯并[b]噻吩-4-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基)氨基)_2，3-二羥基環戊基)甲酯； 1-064 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4- (2- (6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑 并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)環戊基)甲酯； 1-067 (外消旋)-rel-氨基磺酸[(IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基 _4_ {[2- (2-苯基-1，3-噁唑-5-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}環戊基]甲酯； 1-071(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羥基環戊基)甲酯； 1-074(外消旋)-rel-氨基磺酸[(IR，2R，3S，4R)-2，3- 二羥基-4-{[2_(1Η-叼I哚-5-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基}環戊基]甲酯； 1-075(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(1H-吲哚-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3- 二羥基環戊基)甲酯； 1-081(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羥基環戊基)甲酯； 1-086(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(苯并呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3- 二羥基環戊基)甲酯； 1-088(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(6-氯苯并[b]噻吩 _2_ 基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羥基環戊基)甲酯； 1-091(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(6-氯苯并[b]噻吩-3-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羥基環戊基)甲酯； 1-092 (外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -4- (2- (5-氯苯并呋喃-3-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羥基環戊基)甲酯； 1-094(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(5-乙基苯并[b]噻吩-3-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羥基環戊基)甲酯；或 1-095(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-(5-乙基苯并[b]噻吩_2_基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羥基環戊基)甲酯。
53.根據權利要求1到6中任一權利要求所述的化學實體，其中Z為
，其中
X4 為-O-、-N (R*2) -、-S-或-C (O)-；
nl和n2中的每一者獨立地為O、I或2， 前提為nl+n2 = 0、1或2 ;且 每一情形的Rs7 4獨立地選自(a)鹵基、(bl)Ci_2脂肪族基團、(b2)R#2' (c)-OR*2、(d) -N(If2)2 和⑷-SRt20
54.根據權利要求53所述的化學實體，其中 每一情形的 Rs7 4 獨立地選自(a) -F、-Cl、-Br、(bl) C1^2 脂肪族基團、(b2) Rs2' (c) -OR*2和(d)-N(R*2)2， 其中每一情形的#2—1獨立地為未經取代或經I個選自(a)-F、-Cl、(C)-OR*2和(d)-N (If2)2的取代基取代的CV2烷基。
55.根據權利要求53到54中任一權利要求所述的化學實體，其中X4為-O-、-NH-、-S-或-C (O)-ο
56.根據權利要求53到55中任一權利要求所述的化學實體，其中nl+n2= O或I。
57.根據權利要求56所述的化學實體，其中nl和n2中的每一者為O。
58.根據權利要求53所述的化學實體，其中所述化合物為: 1-010(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-( 二苯并[b，d]呋喃-4-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羥基環戊基)甲酯； 1-019(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-( 二苯并[b，d]呋喃 _2_ 基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羥基環戊基)甲酯； 1-037(外消旋)-^1-氨基磺酸[(11?，21?，35，410-4-{[2-(9!1-咔唑-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基} _2，3- 二羥基環戊基]甲酯； 1-056(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-((2-( 二苯并[b，d]噻吩-4-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基)氨基)_2，3-二羥基環戊基)甲酯； 1-062(外消旋)-^1-氨基磺酸[(11?，21?，35，410-4-{[2-(9!1-咔唑-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基} _2，3- 二羥基環戊基]甲酯； 1-085(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-2，3- 二羥基-4-(2-(9-氧代-9H-芴-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)環戊基)甲酯； 1-093(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-( 二苯并[b，d]呋喃 _3_ 基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羥基環戊基)甲酯；或 1-103(外消旋)-rel-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-4-(2-( 二苯并[b，d]呋喃-4-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基氨基)-2，3-二羥基環戊基)甲酯。
59.一種結晶形式I的無水(s.e.)-氨基磺酸((lR，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氨基)環戊基)甲酯。
60.一種實質上結晶形式I的無水(s.e.)-氨基磺酸((lR，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氨基)環戊基)甲酯。
61.一種至少80重量％結晶形式I的無水(s.e.)-氨基磺酸((lR，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氨基)環戊基)甲酯。
62.一種至少90重量％結晶形式I的無水(s.e.)-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氨基)環戊基)甲酯。
63.一種至少95重量％結晶形式I的無水(s.e.)_氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氨基)環戊基)甲酯。
64.一種結晶形式2的單水合(s.e.)-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R) -2，3- 二羥基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氨基)環戊基)甲酯。
65.一種實質上結晶形式2的單水合(s.e.)-氨基磺酸((lR，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氨基)環戊基)甲酯。
66.一種至少80重量％結晶形式2的單水合(s.e.)-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-2，.3-二羥基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氨基)環戊基)甲酯。
67.一種至少90重量％結晶形式2的單水合(s.e.)-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-2，.3-二羥基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氨基)環戊基)甲酯。
68.一種至少95重量％結晶形式2的單水合(s.e.)-氨基磺酸((IR，2R，3S，4R)-2，.3-二羥基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氨基)環戊基)甲酯。
69.一種醫藥組合物，其包括根據權利要求1到68中任一權利要求所述的化學實體和醫藥上可接受的載劑。
70.—種醫藥組合物，其包括結晶形式I的無水(s.e.)-氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)_2，.3-二羥基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氨基)環戊基)甲酯和醫藥上可接受的載劑。
71.—種醫藥組合物，其包括結晶形式2的單水合(s.e.)_氨基磺酸((1R，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-(2-(3-(三氟甲硫基)苯基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_7_基氨基)環戊基)甲酯和醫藥上可接受的載劑。
72.—種治療需要治療的個體的對UAE抑制有反應的疾病的方法，其包括向所述個體投與根據權利要求69到71中任一權利要求所述的醫藥組合物。
73.一種治療需要治療的個體的癌癥的方法，其包括向所述個體投與治療有效量的根據權利要求69到71中任一權利要求所述的醫藥組合物。
74.根據權利要求73所述的方法，其中所述癌癥為肺癌、卵巢癌、結腸癌、乳癌或淋巴瘤。
75.根據權利要求1到68中任一權利要求所述的化學實體，其用于治療有需要的患者的癌癥。
76.一種根據權利要求75所述的化學實體的用途，其中所述癌癥為肺癌、卵巢癌、結腸癌、乳癌或淋巴瘤。
77.一種根據權利要求1到68中任一權利要求所述的化學實體的用途，其用以制備用于治療癌癥的藥劑。
78.根據權利要求77所述的化學實體的用途，其中所述癌癥為肺癌、卵巢癌、結腸癌、乳癌或淋巴瘤。
【文檔編號】C07B45/04GK104136399SQ201380009784
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2013年2月14日 優先權日:2012年2月17日
【發明者】魯尚·阿弗羅澤, 因杜·T·巴拉坦, 杰弗里·P·恰瓦利, 保羅·E·弗萊明, 杰弗里·L·戈蘭, 馬里奧·吉拉德, 史蒂文·P·蘭斯頓, 弗朗索瓦·R·蘇西, 王楚秦, 葉迎春 申請人:米倫紐姆醫藥公司