N-羥基-1-(1-烷基-1h-四唑-5-基)-1-苯基亞甲胺衍生物的制備方法

N-羥基-1-(1-烷基-1h-四唑-5-基)-1-苯基亞甲胺衍生物的制備方法
【專利摘要】本發明涉及制備通式(I)的N-羥基-1-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-1-苯基亞甲胺衍生物的方法
【專利說明】N-羥基-1-(1-烷基-1 H-四唑-5-基)-1 -苯基亞甲胺衍生物的制備方法
[0001]本發明涉及一種制備N-羥基-1-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-1-苯基亞甲胺(phenyImethanimine)衍生物的方法。N-羥基-1-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-1-苯基亞甲胺衍生物是活性成分制造中重要的中間體化合物或已經是有效的殺真菌化合物(參見例如TO 2010/000841或EP1426371)。已經知道N-羥基-1-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-1-苯基亞甲胺可通過在(1-甲基-1H-四唑-5-基)(苯基)甲酮上縮合羥胺衍生物來制備(參見 EP2407461，EP1426371 和 W02010/103783)。但是，原料即(1-甲基-1H-四唑-5-基)(苯基)甲酮衍生物必須經歷多步驟過程或使用甲基異氰化物來合成(參見W02011/110651)，甲基異氰化物是有毒且具有惡臭的試劑，在工業規模上會導致衛生管理方面的問題。
[0002]芐基雜環衍生物的亞硝化是僅在兩篇參考文獻中有描述的方法(參見毒物學的化學研究(Chemical Research in Toxicology), 21(2)，295-307 ；2008 和雜環通訊(Heterocyclic Communicat1ns), 8(6)，613-616 ；2002)。該方法通過使用亞硝酸鈉來進行，亞硝酸鈉是酸性介質，自發轉化為硝鎗，隨后在芐基雜環衍生物上反應。糟糕的是，在應用于5-芐基-1-甲基-1H-四唑衍生物時，該反應無法進行，可以由相應的N-甲基-2-苯基乙酰胺衍生物以高產率很容易地獲得，參見TetrahedronLetters (2010)，51 (10)，1404-1406。雖然在低溫下使用強堿(例如在_78°C使用二異丙基氨基化鋰)預期會產生相應的5-芐基-1-甲基-1H-四唑衍生物的陰離子，隨后與亞硝酸酯反應進行亞硝化，但是這種條件對于工業合成而言是不合適的。因此，仍然存在這樣的問題，希望找到一種溫和的工業上可行的由容易獲得的5-芐基-1-甲基-1H-四唑衍生物合成N-羥基-1-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-1-苯基亞甲胺的方法。上述5-芐基-1-甲基-1H-四唑衍生物的芐質子的預期pKA應該在23-25之間，從而排除使用較溫和的、工業取向性較強的堿。
[0003]令人驚奇的是，目前已經發現了克服上述缺點的提供N-羥基-1-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-1_苯基亞甲胺衍生物的方法。
[0004]因此，本發明涉及一種制備通式⑴的N-羥基-1-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-1_苯基亞甲胺衍生物的方法，
[0005]
【權利要求】
1.一種制備通式⑴的N-羥基-1-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-1-苯基亞甲胺衍生物的方法，
式中 R1是任選地被鹵素、氰基、硝基X1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、甲基橫酸基、二氟甲基或芳基單取代的苯基， R2是C1-C12-烷基或C1-C12-鹵代烷基， 其特征在于， (I)在第一步中，通式(II)的5-芐基-1-甲基-1H-四唑與通式(III)的亞硝酸酯衍生物在PKa低于20的堿存在下反應，
式中，R1和R2具有上述含義；
式中 R3 是 C1-C12-烷基。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，使用通式(II)的5-芐基-1-甲基-1H-四唑，其中， R1是任選地被氟、氯、溴、碘、氰基、硝基X1-C6-烷基、甲基磺酰基、三氟甲基或苯基或萘基單取代的苯基； R2是C1-C8-烷基或C1-C8-鹵代烷基； R3是C1-C4-烷基。
3.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于，當R3是C1-C12-烷基時，步驟(1)在堿存在下進行。
4.如權利要求1-3中任一項所述的方法，其特征在于，堿與所用通式(II)的化合物的摩爾比為0.8-10。
5.如權利要求1-4中任一項所述的方法，其特征在于，所述堿選自下組:堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、醇鹽、乙酸鹽、氟化物、磷酸鹽、碳酸鹽和碳酸氫鹽，以及叔胺。
6.如權利要求1-5中任一項所述的方法，其特征在于，所述堿選自下組:甲醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀、氫氧化鉀和氫氧化鈉。
7.如權利要求1-6中任一項所述的方法，其特征在于，所述堿選自下組:氫氧化鈉和氫氧化鉀。
8.如權利要求1-7中任一項所述的方法，其特征在于，步驟(1)在溶劑中進行。
【文檔編號】C07D257/04GK104080776SQ201380007714
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2013年2月6日 優先權日:2012年2月9日
【發明者】P-Y·克庫爾朗恩, C·杜波斯特, M·福特, A-S·雷博斯托克 申請人:拜耳知識產權有限責任公司