作為布魯頓酪氨酸激酶抑制劑的環狀分子的制作方法
【專利摘要】本發明描述了具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的新型分子，以及該化合物的合成和使用方法。具體地，本發明描述了式(A)化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，以及該化合物的合成和使用方法。
【專利說明】作為布魯頓酪氨酸激酶抑制劑的環狀分子
[0001]相關申請的交叉引用
[0002]本申請要求美國臨時專利申請(申請號61/632，781，申請日2012年I月31日)的優先權，其內容通過引用納入本文。
【背景技術】
[0003](a)領域
[0004]本發明總體上涉及新型化合物和方法。具體地，本發明提供了具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的新型分子，以及此類化合物的合成和使用方法。優選的化合物為布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑，其用于治療過敏性疾病、自身免疫疾病、炎性疾病和癌癥，以及用于治療B-細胞淋巴瘤和白血病。
[0005](b)現有技術
[0006]蛋白激酶是人類酶中的最大家族，涵蓋超過500種蛋白質。布魯頓酪氨酸激酶(BTK)是酪氨酸激酶Tec家族的成員，并且是早期B細胞發育和成熟B細胞活化、信號轉導、和存活的調節劑。BTK已成為用于治療B細胞淋巴瘤、白血病和自身免疫疾病的新分子靶標。
[0007]本發明涉及作為BTK抑制劑的新型環狀化合物，以及在治療由BTK介導的癌癥和其它疾病中的應用。
[0008]概要
[0009]在一實施例中，提供了式(A)化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，
[0010]
【權利要求】
1.一種式(A)化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，
Ra為H、鹵素、L1-(取代的或未取代的C1-C3烷基)、L1-(取代的或未取代的C2-C3烯基)、L1-(取代的或未取代的雜芳基)、或L1-(取代的或未取代的芳基)，其中L1為鍵、0、S、-S(=O)、S ( = O) 2、S ( = O) 2-NH、NH、C (O)、-NHC (O) O、-OC (O) NH、-NHC (O)、或-C (O) NH ； R1為H、L2-(取代的或未取代的烷基)、L2-(取代的或未取代的環烷基)、L2-(取代的或未取代的烯基)、L2-(取代的或未取代的環烯基)、L2-(取代的或未取代的雜環)、L2-(取代的或未取代的雜芳基)、或L2-(取代的或未取代的芳基)、L2-(取代的或未取代的芳基)-L2-(取代的或未取代的芳基)、L2-(取代的或未取代的芳基)-L2-(取代的或未取代的雜芳基)、L2-(取代的或未取代的雜芳基)-L2-(取代的或未取代的芳基)、L2-(取代的或未取代的雜芳基)-L2-(取代的或未取代的雜芳基)，其中L2為鍵、0、S、-S( = 0)、-S( = 0)2、C( = O)、-(取代的或未取代的C1-C6烷基)、或_(取代的或未取代的C2-C6烯基)； R2和R3獨立地選自H、C1-C8烷基和取代的C1-C8烷基； 環A為3至12元碳環；或 環A為3至12元碳環，其中一個或多個碳環原子被一個或多個O、S、-C (O) -、-C (S)-、NRc取代，或環A為3至12元碳環，其為未取代的或被一個或多個Re取代；或環A為3至12元碳環，其中一個碳環原子被一個氮原子取代，當J為碳原子時，環A上的該氮原子與J連接； Rc獨立選自鹵素、Ch2烷基、C2_12烯基、C2_12炔基、C3_12環烷基、C6_12芳基、3-12元雜脂族環、5-12 兀雜芳基環、-NH2> -CN> -OH> -O-C^12 烷基、_0_(CH2)nC3_12 環烷基、-O-(CH2)nC6_12芳基、-O-(CH2)n (3-12元雜脂族環)或-O-(CH2)n(5-12元雜芳基環)，其條件是當Re為鹵素、-CN> -OH> -O-Ch2 烷基、_0_ (CH2)nC3_12 環烷基、-O- (CH2)nC6_12 芳基、-O- (CH2)n(3-12 兀雜脂族環)或-O-(CH2)n(5-12元雜芳基環)，Rc與非氮的原子連接， 環B為3至12元碳環；或 環B為3至12元碳環，其中一個或多個碳環原子被一個或多個0、S、S(O) ,S(O)2X(O)、C (S)、N-X取代；或 環B為3至12元碳環，其為未取代的，或被X、- NRd-X或C1-C6烷基-NRdX取代； Rd為H、C1^6烷基、C3_6環烷基、芳基或雜芳基；
其中 R5> R4和R6獨立地選自H、C1^12烷基、Cu雜烷基、CV12雜環烷基、C2_12烯基、C2_12炔基、C3-12環烷基；且η選自I至6。
2.式(B)化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，
選自下組基團:
R5> R4和R6獨立地選自H、C1^12烷基、Cu雜烷基、CV12雜環烷基、C2_12烯基、C2_12炔基、C3-12環烷基；
L3 為 CH2'O、S、NRd ； Rd為H、C1^6烷基、C3_6環烷基、芳基或雜芳基； Ar為芳基或雜芳基，其為未取代的，或被一個或多個Re取代； Re獨立地選自鹵素、C^12烷基、C2_12烯基、C2_12炔基、C3_12環烷基、C6_12芳基、3-12元雜脂族環、5-12 元雜芳基環、-S (O)mR\ -S (O) 2NRdRd、-S (O) 20Rd、SF5, -CN、-NO2, -NRdRd, - (CR6R7)n0Rd、-CN、-C(O)Rd, -OC(O)Rd' -O(CRdRd)nRd' -NRdC(O) Rd, - (CRdRd) nC (O) OR4、- (CRdRd)n0R4、-(CRdRd)nC(O) NRdRd、-(CRdRd)nNCRdRd, -C ( = NRd) NRdRd、-NRdC (0) NRdRd、-NRdS(O)2Rd或-C(O)NRdRd，其中，Rd中的每個氫原子為未取代的、或被Rf取代； 其中，同一原子上的兩個Rd不連接或連接形成碳環，或 同一原子上的兩個Rd不連接或連接形成碳環，其中一個或多個碳環原子被一個或多個.O、S、S (O)、S (O)2, C (O)、C ⑶和 NRd 取代；
η選自I至6 ; Rf獨立地選自鹵素、Cu烷基、C2_12烯基、C2_12炔基、C3_12環烷基、C6_12芳基、3-12元雜脂族環、5_12 兀雜芳基環、-NH2A-CNa-GSU-O-Ch2 烷基、-0_(CH2)nC3_12 環烷基、-0_(CH2)nC6_12芳基、-O-(CH2)n(3-12元雜脂族環)或-O-(CH2)n (5-12元雜芳基環)；且 相鄰原子上的兩個R6不連接或連接形成C6_12芳基環、5-12元雜芳基環、C5_20環烷基環或5-20元雜脂族環,或 相鄰原子上的兩個R6不連接或連接形成C6_12芳基環、5-12元雜芳基環、C5_20環烷基環或5-20元雜脂族環，其含有一個或多個選自0、NRd、S的雜原子。
3.權利要求1-2中任一項所述的化合物，其特征在于，所述化合物為: 1-(6-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)_2_氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)_7_氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(7-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)_2_氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)丙-2-烯-1-酮；和 1-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)_6_氮雜螺[3.5]壬燒_6_基)丙-2-烯-1-酮。
4.一種藥物組合物，其包含權利要求1-3中任一項所述的化合物以及藥學上可接受的載體。
5.一種藥物組合物，其包含權利要求1-3中任一項所述的化合物與選自細胞毒性劑、抗有絲分裂劑、抗代謝劑、蛋白酶體抑制劑、HDAC抑制劑、激酶抑制劑、或其組合。
6.一種治療疾病或病癥的方法，包括給有此需要的個體施用治療有效量的權利要求1-3中任一項所述的化合物。
7.一種治療疾病或病癥的方法，包括給有此需要的個體組合施用治療有效量的權利要求1-3中任一項所述的化合物和放療。
8.權利要求6-7中任一項所述的方法，其特征在于，所述疾病或病癥選自膀胱癌，腦腫瘤，乳腺癌，子宮癌，慢性淋巴性白血病，結腸直腸癌，食道癌，肝臟癌癥，急性淋巴細胞白血病，濾泡性選擇淋巴瘤，黑色素瘤，惡性血液病，骨髓瘤，卵巢癌，非小細胞肺癌，前列腺癌，小細胞肺癌，和B-細胞來源的淋巴惡性腫瘤。
9.權利要求6-7中任一項所述的方法，其特征在于，所述疾病或病癥選自自身免疫疾病和炎性疾病。
10.權利要求9所述的方法，其特征在于，所述炎性疾病選自炎性腸病，關節炎，狼瘡，類風濕關節炎，銀屑病關節炎，骨性關節炎和幼年型關節炎，斯蒂爾病，糖尿病，重癥肌無力，橋本氏甲狀腺炎，奧德氏甲狀腺炎，格雷夫斯病，干燥綜合征，多發性硬化，格林-巴利綜合征、急性播散性腦脊髓炎、阿狄森氏病、眼球斜視痙攣綜合征、強直性脊柱炎、抗磷脂抗體綜合征、再生障礙性貧血、自身免疫性肝炎、腹部疾病、古德帕斯徹氏綜合征、特發性血小板減少性紫癜、視神經炎、硬皮病、原發性膽汁性肝硬化、萊特爾氏綜合征、高安動脈炎、顳動脈炎、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫病、銀屑病、全身毛發脫失、貝切特氏病、慢性疲勞、自律神經失調、子宮內膜異位癥、間質性膀胱炎、神經性肌強直、硬皮病、外陰痛、移植、輸血、過敏反應、過敏癥、I型超敏反應、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、特應性皮炎、哮喘、目尾炎、眼瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、淚腺炎、皮炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腿腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、肋膜炎、靜脈炎、肺炎、肺炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、鼻竇炎、口炎、滑膜炎、腱炎、扁桃體炎、葡萄膜炎、陰道炎、血管炎或外陰炎。
11.權利要求6-7中任一項所述的方法，其特征在于，所述疾病或病癥為選自下組的B細胞增殖性病癥:彌漫性B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、B細胞幼淋巴細胞白血病、淋巴質漿細胞淋巴瘤/瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥、脾臟邊緣帶淋巴瘤、漿細胞性骨髓瘤、漿細胞瘤、結外邊緣帶B細胞淋巴瘤、結內邊緣帶B細胞淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤/白血病或淋巴瘤樣肉芽腫病。
12.權利要求1-3中任一項所述的化合物或權利要求4-5中任一項所述的組合物在治療疾病或病癥中應用。
13.權利要求1-3中任一項所述的化合物或權利要求4-5中任一項所述的組合物在制備治療疾病或病癥的藥物中應用。
14.權利要求12-13中任一項所述的應用，其特征在于，所述的疾病或病癥選自膀胱癌，腦腫瘤，乳腺癌，子宮癌，慢性淋巴性白血病，結腸直腸癌，食道癌，肝臟癌癥，淋巴性白血病，濾泡性淋巴瘤，黑色素瘤，惡性血液病，骨髓瘤，卵巢癌，非小細胞肺癌，前列腺癌，小細胞肺癌，和B-細胞來源的淋巴惡性腫瘤。
15.權利要求12-13中任一項所述的應用，其特征在于，所述的疾病或病癥選自自身免疫疾病和炎性疾病。
16.權利要求15所述的應用，其特征在于，所述的炎性疾病選自炎性腸疾病，關節炎，狼瘡，類風濕關節炎，銀屑病關節炎，骨性關節炎和幼年型關節炎，斯蒂爾病，糖尿病，重癥肌無力，橋本氏甲狀腺炎，奧德氏甲狀腺炎，格雷夫斯病，干燥綜合征，多發性硬化，格林-巴利綜合征、急性播散性腦脊髓炎、阿狄森氏病、眼球斜視疫攣綜合征、強直性脊柱炎、抗磷脂抗體綜合征、 再生障礙性貧血、自身免疫性肝炎、腹部疾病、古德帕斯徹氏綜合征、特發性血小板減少性紫癜、視神經炎、硬皮病、原發性膽汁性肝硬化、萊特爾氏綜合征、高安動脈炎、顳動脈炎、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫病、銀屑病、全身毛發脫失、貝切特氏病、慢性疲勞、自律神經失調、子宮內膜異位癥、間質性膀胱炎、神經性肌強直、硬皮病、外陰痛、移植、輸血、過敏反應、過敏癥、I型超敏反應、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、特應性皮炎、哮喘、闌尾炎、眼瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、淚腺炎、皮炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、肋膜炎、靜脈炎、肺炎、肺炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、鼻竇炎、口炎、滑膜炎、腱炎、扁桃體炎、葡萄膜炎、陰道炎、血管炎或外陰炎。
17.權利要求12-13中任一項所述的應用，其特征在于，所述的疾病或病癥為選自下組的B細胞增殖性病癥:彌漫性B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、B細胞幼淋巴細胞白血病、淋巴質漿細胞淋巴瘤/瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥、脾臟邊緣帶淋巴瘤、漿細胞性骨髓瘤、漿細胞瘤、結外邊緣帶B細胞淋巴瘤、結內邊緣帶B細胞淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤/白血病或淋巴瘤樣肉芽腫病。
【文檔編號】C07D487/04GK104080789SQ201380007581
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2013年1月30日 優先權日:2012年1月31日
【發明者】王召印, 李連海, 王志剛 申請人:南京奧昭生物科技有限公司