新型潛在抗腫瘤藥物鉑配合物及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及鉑類配合物【技術領域】，尤其涉及到一類潛在性具體抗癌活性的鉑（Ⅱ）配合物及其制備方法，一種以2,2′-聯吡啶，1,10′-菲啰啉為輔配體；以4-[（3-乙炔基苯基）氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4為主配體，該系列鉑（Ⅱ）配合物可作為一種新型的潛在的抗腫瘤藥物。本發明具有與臨床上應用的順鉑等鉑類物質同等甚至更優越的抗腫瘤活性，同時保留有鹽酸埃克替尼的抗癌優點，這為鉑類藥物的開發應用開辟了一條新途徑。
【專利說明】新型潛在抗腫瘤藥物鉑配合物及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及鉬類配合物【技術領域】，尤其涉及到一類潛在性具體抗癌活性的鉬(II )配合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002]目前，腫瘤是人類生命健康的重大殺手，是人類亟待攻克的醫學難題之一，世界衛生組織(WHO)發布，2000年全世界新發癌癥病人1000萬，現患癌癥病人2240萬；預測到2020年，全球人口 80億，癌癥新發病人2000萬，現患癌癥病例將達3000萬；我國的癌癥發病率也在不斷增加。
[0003]表皮生長因子受體(EGFR)是一種廣泛分布于人體各組織細胞膜上的多功能糖蛋白，是許多蛋白質酪氨酸激酶的生長因子受體家族，研究表明它在人類許多癌癥的發生和發展中起關鍵作用，許多實體腫瘤(乳腺癌、膀胱癌、肺癌、頭癌、胃癌等細胞瘤)中存在EGFR的高表達或異常表達。
[0004]EGFR激酶抑制劑在分子生物學和臨床上已被證明有很好的抗腫瘤效果。目前，用于臨床的EGFR激酶抑制劑主要有吉非替尼、厄洛替尼、阿帕替尼、埃克替尼等。其中，鹽酸埃克替尼(凱美納，浙江貝達藥業有限公司)是我國第一個具有自主知識產權的小分子靶向抗癌新藥，它對晚期非小細胞肺癌效果好，克服了傳統化療特異性差、毒副作用大等缺點。
[0005]同時，鉬類抗癌藥物也是癌癥化療中不可缺少的藥物。目前，臨床藥用鉬類物質有順鉬、卡鉬、奧沙利鉬、奈達鉬、舒鉬、洛鉬等。用于臨床的鉬類抗癌藥物雖然能對多種癌癥有治療效果，但也都存在許多藥物本身固有的缺點:毒副作用大、抗腫瘤譜窄、抗藥性等。
【發明內容】
[0006]本發明的目的在于克服現有技術不足，設計和合成出一種新型鉬(II )類抗癌藥物，期望保留鹽酸埃克替尼的抗癌優點，同時，能克服鉬類抗癌藥物副作用和抗腫瘤譜窄等不足。
[0007]本發明技術方 案為:
[0008]一種系列鉬(II )配合物，其特征在于，以2，2'-聯吡啶，1，10'-菲啰啉為輔配體；以4-[(3_乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4為主配體，如此構成了下式新型鉬(II )配合物:
[0009]
【權利要求】
1.一種系列鉬(II )配合物，其特征在于，以2，2'-聯吡啶，1，10'-菲啰啉為輔配體；以4-[(3_乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4為主配體，如此構成了下式新型鉬(II )配合物:
2.根據權利要求1的所述的鉬(II)配合物，其特征在于，其中所述化合物具有下式結構:
3.根據權利要求1的鉬(II)配合物，其特征在于，其中所述化合物具有下式結構:
4.一種獲得權利要求1所述的鉬(II )配合物的制備方法，其特征在于:該方法包括以下步驟: (1)首先以K2PtC14為原料，與2，2'-聯吡啶按物質的量比為1: 1，在85°C~90°C下反應4~6h ;處理后得至Ij cis-[Pt(bpy)Cl2]； (2)在惰性氣體保護，CuI催化作用下，以二氯甲烷和二異丙基胺混合液(v/v=1:1)為溶劑，以4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4 (Icotinib)為原料，與步驟(1)得到的cis-[Pt(bpy)Cl2]在40°C條件下反應24~36h ； (3)利用減壓蒸餾蒸干二氯甲烷和二異丙基胺，然后將處理得到的產品置于燒杯中，加入二氯甲烷一7jC (25mL-25mL)，再在攪拌下滴加25 %氨水，直至粉末全部溶解，水相用二氯甲烷萃取，合并有機相，有機相用蒸餾水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥過夜，第二天，過濾除去硫酸鈉，減壓旋蒸除去二氯甲烷； (4)將步驟(3)處理得到的粗產品用氧化鋁層析柱分離，然后旋干洗脫劑，得到粉末狀產物即為產品。
5.一種獲得權利要求1所述的鉬(II )配合物的制備方法，其特征在于:該方法包括以下步驟: (1)首先以K2PtC14為原料，與1，10'-菲啰啉按物質的量比為1: 1，在85°C~90°C下反應4~6h ;處理后得至Ij cis-[Pt (phen)Cl2]； (2)在惰性氣體保護，CuI催化作用下，以二氯甲烷和二異丙基胺混合液(v/v=1:1)為溶劑，以4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4 (Icotinib)為原料，與步驟(1)得到的cis-[Pt (phen) Cl2]在40°C條件下反應24~36h ； (3)利用減壓蒸餾蒸干二氯甲烷和二異丙基胺，然后將處理得到的產品置于燒杯中，加入二氯甲烷一7jC (25mL-25mL)，再在攪拌下滴加25 %氨水，直至粉末全部溶解，水相用二氯甲烷萃取，合并有機相，有機相用蒸餾水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥過夜，第二天，過濾除去硫酸鈉，減壓旋蒸除去二氯甲烷； (4)將步驟(3)處理得 到的粗產品用氧化鋁層析柱分離，然后旋干洗脫劑，得到粉末狀產物即為產品。
6.權利要求1所述的鉬(II)配合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
【文檔編號】C07F15/00GK103724376SQ201310750875
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2013年12月31日 優先權日:2013年12月31日
【發明者】王相陽, 石碩, 姚天明 申請人:同濟大學