一種蘭索拉唑化合物的制作方法
【專利摘要】本發明屬于醫藥【技術領域】，具體地說，涉及一種蘭索拉唑化合物，其中，所述的蘭索拉唑化合物的化學結構式如下：。所述的蘭索拉唑化合物用粉末X射線衍射測定法測定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜如圖所示。本發明所提供的蘭索拉唑化合物是一種不同于現有技術的蘭索拉唑新晶型，該晶型不僅具有較低的吸濕性，同時溶解性較好。
【專利說明】一種蘭索拉唑化合物
【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥【技術領域】，具體地說，涉及一種蘭索拉唑化合物。
【背景技術】
[0002]蘭索拉唑于1991年12月由日本武田公司開發的具有抗酸作用的苯并咪唑類衍生物，它作用于胃壁細胞的H+-K+-ATP酶，使壁細胞的H+不能轉運到胃中去，以致胃液中胃酸量大為減少，用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍和反流性食管炎，并用來根除幽門螺旋桿菌。
[0003]蘭索拉唑是新型質子泵抑制劑，是奧美拉唑的升級換代產品，蘭索拉唑因在吡啶環4位側鏈導入氟而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度較奧美拉唑提高30%以上，親脂性也強于奧美拉唑，因此本品在酸性條件下可迅速地透過壁細胞膜轉變為次磺酸和次磺酰衍生物而發揮藥效，對HP的抑菌活性提高為奧美拉唑的四倍。
[0004]現有蘭索拉唑的晶型很多，如CN1355798A中描述了無水晶型(I型)及1.5水晶型(II型)的制備方法。
[0005]US2009/0018339A1中描述了蘭索拉唑A晶型的制備方法:將蘭索拉唑(100g)溶于丙酮(1500mL)中，緩慢降溫至0°C，冷卻3h，過濾，在50°C下干燥2h，得到蘭索拉唑A晶型。將蘭索拉唑(35g)于55°C條件下溶于乙醇(300mL)中，將溶液冷卻至(TC，用50mL乙醇洗滌沉淀，干燥得到B晶型。
[0006]CN1355798A中描述的蘭索拉唑無水晶型(I型)制備方法，先后經過四次重結晶，制備過程復雜，耗時；US2009/0018339A1中描述的蘭索拉唑B晶型為亞穩態晶型，在一定條件下會經歷固-固相轉變，形成A晶型。
·[0007]CN102180866A公開了蘭索拉唑的兩種新晶型，分別為M和N晶型。CN1681802A公開了蘭索拉唑的三種固體晶型，分別為D、E和F型。
[0008]可見，現有技術中公開了蘭索拉唑的多種晶型。然而，由于蘭索拉唑穩定性較差，并且在水中難溶，使其在制劑應用中存在困難，現有技術試圖從晶體結構研究來解決這一問題，如CN102558154A公開了一種溶解性能和市售蘭索拉唑相當、但穩定性較好的蘭索拉唑結晶化合物，該結晶化合物以2 Θ ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在5.8°、7.5°、9.1°、11.8°、12.1°、12.8°、13.3°、15.6°、16.7°、18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和31.5。處顯示出特征衍射峰。CN103254174A還公開了一種溶解性和穩定性均顯著提高的蘭索拉唑化合物及其藥物組合物。所述的蘭索拉唑化合物為晶體，采用X-射線粉末衍射測定，其特征峰在 2 Θ ±0.2。為 3.6,4.8,10.9,14.0,15.4,16.9,22.6,24.7,28.5、32.1、35.2、36.7、39.3 顯示。
[0009]然而，蘭索拉唑還具有較強的吸濕性，吸濕后會引起結塊、流動性下降、潮解、晶型改變等理化性質的變化，從而影響產品穩定性、有效性、安全性、藥效等內在品質，不利于制劑過程的操作。因此，有必要提供一種吸濕性改善、性能更加優越的蘭索拉唑化合物。
[0010]本發明人在對蘭索拉唑進行了大量的研究后，得到了一種不同于現有技術的蘭索拉唑新晶型，該晶型不僅具有較低的吸濕性，同時溶解性較好，并具有較好的藥效，從而完成了本發明。
【發明內容】
[0011]本發明的目的在于就提供一種蘭索拉唑化合物，該化合物具有顯著改善的吸濕性。
[0012]為實現上述目的，本發明采用如下技術方案:
[0013]一種蘭索拉唑化合物，其中，所述的蘭索拉唑化合物的化學結構式如下:
[0014]
【權利要求】
1.一種蘭索拉唑化合物，其特征在于，所述的蘭索拉唑化合物的化學結構式如下:
2.—種權利要求1所述的蘭索拉唑化合物的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括如下步驟: 1)取蘭索拉唑粗品，于50~60°C下溶于丙酮中，得到蘭索拉唑丙酮溶液； 2)向步驟I)所得的蘭索拉唑丙酮溶液中加入活性炭，攪拌，抽濾，取濾液； 3)將濾液自然降溫至室溫，然后在攪拌下向濾液中流加有機溶劑A，形成渾濁溶液，其中所述的有機溶劑A為甲醇和二氯甲烷以體積比2~5:1組成的混合溶劑； 4)調整攪拌速度后向步驟3)的渾濁溶液中流加有機溶劑B，加畢，降溫至O~5°C，有晶體析出，其中所述的有機溶劑B為乙酸乙酯和二甲基甲酰胺以體積比5~10:1組成的混合溶劑； 5)在溫度O~5°C的環境中靜置2~4小時，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，真空干燥得到所述的蘭索拉唑。
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟I)中所述的蘭索拉唑粗品與丙酮的質量體積比為1: 1.2~2.6kg/L。
4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的有機溶劑A、有機溶劑B和丙酮的體積比為2~5:3~8:1。
5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟3)所述攪拌的速度為50~60r/min。
6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟4)中所述的攪拌速度為15~25r/min。
7.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟3)中所述有機溶劑A的流加速度為 13 ~20L/min。
8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟4)中所述有機溶劑B的流加速度為6~12L/min。
【文檔編號】C07D401/12GK103664889SQ201310702959
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年12月19日 優先權日:2013年12月19日
【發明者】李琦, 楊磊 申請人:悅康藥業集團有限公司