一種右布地奈德制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種腎上腺皮質激素類藥物的制備方法，具體公開了一種右布地奈德制備方法，以11β,21-二羥基-16α,17-[(1-甲基亞乙基)-二氧]孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮為起始原料，經過交換、拆分得到布地奈德單一異構體。本發明右布地奈德制備方法工藝簡單、收率高，適合工業化生產。
【專利說明】一種右布地奈德制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種腎上腺皮質激素類藥物的制備方法，具體涉及一種右布地奈德制備方法。
【背景技術】
[0002]布地奈德是瑞典AB Bofors研究開發的一種具有高效局部抗炎作用的糖皮質激素。布地奈德是由C-22位的兩種同位異構體22R和22S以大約1:1的比例組成的消旋體，臨床上局部用于治療由炎癥和過敏引起的皮膚或呼吸道癥狀(如皮膚病、哮喘和鼻炎)等。
[0003]右布地奈德(R異構體)屬于腎上腺皮質激素類藥物，是通過化學合成的方法制得的布地奈德C-22位的單一異構體，其局部抗炎活性(大鼠耳廓腫脹法)為布地奈德的1.4~
1.7倍，為左布地奈德(S異構體)的1.6~2倍，為地塞米松的13倍；局部糖皮質激素效應(人體血管收縮試驗)為布地奈德的1.5倍，為左布地奈德的1.8倍；其皮下給藥的全身糖皮質激素效應(胸腺退化試驗)為布地奈德的2.0倍，為左布地奈德的6.7倍，為地塞米松的
1.7倍，為可的松的80倍。右布地奈德的這種較強的糖皮質激素效應歸結于它與糖皮質激素受體具有較高的親和力，其受體親和力約為布地奈德的1.4倍，地塞米松的11.2倍，可的松的280倍。現上市的布地奈德是由C-22位的兩種同位異構體22R和22S以大約1:1的比例組成的消旋體，
[0004]目前右布地奈德的合 成方法主要有以下兩種:
[0005]方法一:專利WO 87/05028是潑尼松醋酸酯為起始原料，經過六步反應得到右布
地奈德其路線如下:
[0006]
【權利要求】
1.一種合成布地奈德單一異構體的方法，以11 β，21-二羥基-16 α，17_[ (1-甲基亞乙基)-二氧]孕留-1，4- 二烯-3，20- 二酮為起始原料，經過交換、拆分得到布地奈德單一異構體。
2.如權利要求1所述合成布地奈德單一異構體的方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)11β, 21-二羥基-16 α, 17_[(1_ 甲基亞乙基)-二氧]孕甾-1，4_ 二烯 _3，20-二酮與丙酮反應，得到布地奈德，式1:
3.如權利要求2所述合成布地奈德單一異構體的方法，其特征在于，步驟(1)是:11 β, 21-二羥基-16 α, 17-[(1-甲基亞乙基)_ 二氧]孕甾_1，4_ 二烯_3，20-二酮溶于乙醇水溶液中，控制溫度為20~30°C，加入丙酮，保溫反應3~6小時；真空濃縮斷流，離心，收集固相產物，即布地奈德。
4.如權利要求2所述合成布地奈德單一異構體的方法，其特征在于，步驟(2)是:用低分子醇溶解后加入拆分劑，升溫反應I~3小時，降溫至O~5°C，離心，得到右布地奈德鹽；將右布地奈德鹽用乙醇水溶液溶解，降溫到_5~0°C，加入碳酸氫鈉溶液調節pH至7.2~8，真空濃縮至斷流，離心，水洗，得到右布地奈德純品。
5.如權利要求4所述合成布地奈德單一異構體的方法，其特征在于，所述低分子醇為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。
6.如權利要求4所述合成布地奈德單一異構體的方法，其特征在于，步驟(2)拆分所用拆分劑為酸性拆分試劑為(+)_酒石酸或(+)_樟腦磺酸。
【文檔編號】C07J71/00GK103665093SQ201310700019
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年12月18日 優先權日:2013年12月18日
【發明者】駱均勇, 陶長戈 申請人:成都醫路康醫學技術服務有限公司