一種阿伐他汀中間體α-溴-4-氟苯基芐基酮的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種阿伐他汀中間體α-溴-4-氟苯基芐基酮的合成方法，以咪唑型離子液體為反應(yīng)介質(zhì)，滴加溴素，使易揮發(fā)的溴素與咪唑型離子液體形成不揮發(fā)的三溴化咪唑離子液體，再與4-氟苯基芐基酮發(fā)生溴代反應(yīng)生成α-溴-4-氟苯基芐基酮；本發(fā)明反應(yīng)的產(chǎn)率高達(dá)95%-100%，并且沒有原料浪費(fèi)；離子液體可以重復(fù)使用；反應(yīng)體系中單質(zhì)溴素始終被離子液體絡(luò)合而不具有揮發(fā)性，改善了操作的安全性；溴素的單耗低，為理論量的1-1.02；反應(yīng)沒有廢水產(chǎn)生；生成的溴化氫加以吸收生成副產(chǎn)物可以變廢為寶。
【專利說明】一種阿伐他汀中間體α -溴-4-氟苯基芐基酮的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種降血脂藥物阿伐他汀鈣中間體的制備方法，尤其涉及到一種以4-氟苯基芐基酮為原料制備阿伐他汀中間體α -溴-4-氟苯基芐基酮的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]阿伐他汀鈣(atorvastatin calcium)屬于他汀類降血脂藥物，是目前市場(chǎng)上最具市場(chǎng)前景的調(diào)節(jié)血脂的藥物。它具有起效快，降脂作用強(qiáng)，作用時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)。它通過對(duì)人體羥甲戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶的抑制作用，減少細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇生成，最終降低血清中總膽固醇和低密度膽固醇水平。其中4-氟-α -[2-甲基-1-氧丙基]-Y -氧代-N，β-二苯基苯丁酰胺(CAS: 125971-96-2，簡(jiǎn)稱Μ4)是合成合成阿伐他汀鈣的重要母
核。而α-溴-4-氟苯基芐基酮是合成阿伐他汀鈣母核的重要中間體。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種阿伐他汀中間體α-溴-4-氟苯基芐基酮的合成方法，其特征在于:以咪唑型離子液體為反應(yīng)介質(zhì)，滴加溴素，使易揮發(fā)的溴素與咪唑型離子液體形成不揮發(fā)的三溴化咪唑離子液體，所述的三溴化咪唑離子液體再與4-氟苯基芐基酮發(fā)生溴代反應(yīng)生成α -溴-4-氟苯基芐基酮，其技術(shù)路線如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿伐他汀中間體α-溴-4-氟苯基芐基酮的合成方法，其特征在于:所述的步驟(1)中的咪唑型離子液體的結(jié)構(gòu)式如下:
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿伐他汀中間體α-溴-4-氟苯基芐基酮的合成方法，其特征在于具體包括以下步驟:在反應(yīng)釜內(nèi)投入咪唑型離子液體，然后在20-50°C溫度下滴加一定量的溴素，所述的溴素與咪唑型離子液體的物質(zhì)的量比為0.7-1.0之間；攪拌反應(yīng)生成紅棕色三溴化咪唑離子液體，再在20°C -50°C溫度下向反應(yīng)釜中投入4-氟苯基芐基酮，所述的4-氟苯基芐基酮與溴素的物質(zhì)的量比為0.95-1.2之間；控制反應(yīng)溫度為20°C-50°C;反應(yīng)過程中產(chǎn)生的溴化氫通過帶-0.l-0.5atm的負(fù)壓真空泵抽到吸收塔用清水吸收，反應(yīng)結(jié)束后加入一定量的有機(jī)溶劑作萃取劑，將反應(yīng)產(chǎn)生的產(chǎn)物萃取出來，余下的咪唑型離子液體繼續(xù)循環(huán)使用。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿伐他汀中間體α-溴-4-氟苯基芐基酮的合成方法，其特征在于:所述的萃取劑為甲苯、氯苯、環(huán)己烷等溶解產(chǎn)品較好而與離子液體不溶的溶劑，萃取劑用量為離子液體的體積的1-3倍，萃取次數(shù)為1-3次。
【文檔編號(hào)】C07C49/813GK103724175SQ201310688902
【公開日】2014年4月16日 申請(qǐng)日期:2013年12月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月12日
【發(fā)明者】熊緒杰, 何廣泉, 陶楊華, 陳星
申請(qǐng)人:安慶金泉藥業(yè)有限公司