2-氨基-5,8-二取代[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的環保合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種2-氨基-5,8-二取代[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的環保合成方法，其包括氯甲酸酯與硫氰酸鹽進行硫氰化反應，得到式III化合物硫氰甲酸酯；硫氰甲酸酯與式IV化合物進行縮合反應，得到式V化合物；式V化合物在羥胺鹽和醇鈉的作用下發生閉環反應，得到式I化合物。本發明使用常規原料，生產成本低，適宜工業化生產；其反應路線短，反應條件溫和，反應過程易控；本方法在合成過程中不會產生各種高污染廢水，有利于環境保護。
【專利說明】2-氨基-5, 8- 二取代[1 ’ 2, 4]三唑[1 ’ 5-c]嘧啶的環保合成方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于化合物合成領域，具體涉及一種2-氨基-5，8-二取代[1，2，4]三唑[I, 5-c]嘧啶的合成方法。
【背景技術】
[0002]2-氨基-5，8-二取代[1，2，4]三唑[1，5_c]嘧啶是一種重要的化工中間體，它常應用于醫藥化合物的合成中，例如在五氟磺草胺的合成中應用到的2-氨基-5，8-二甲氧基[1,2,4]三唑[l，5-c]嘧啶等。
[0003]美國專利5858924中通過用乙基丙烯酸鹽和在甲醇中的甲醇鈉處理，從3_氨基-8-甲氧基-5-甲硫基[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶制備2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑[1，5-c]嘧啶。依次用5-甲氧基-4-氯-2-甲硫基-嘧啶與肼反應，然后與溴化氰環來制備3-氨基-8-甲氧基-5-甲硫基[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶。
[0004]CN1436190A中記載了從5_氯或5_甲氧基取代的3_氨基-8-甲氧基[1，2，4]三唑[4，3-c]嘧啶通過在醇溶劑中與甲醇鹽反應制備2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑[I, 5-c]嘧啶的方法。
[0005]但是現有方法均存在使用劇毒危險品(如BrCN)，其活性非常不穩定，易衰變易降解,劇毒,不易采購,易大量產生高污染廢水(如含氰廢水),大幅增加后處理難度,生產成本高、產品收率低(總收率低于40%)等問題。
【發明內容】
[0006]本發明的目的是在現有技術的基礎上提供一種2-氨基-5，8- 二取代[1，2，4]三唑[l，5-c]嘧啶的合成方法。該方法使用常規原料，避免使用BrCN，反應路線短，操作簡單易控，反應條件溫和，產物收率高，總收率在83%以上。
[0007]本發明的目的可以通過以下措施達到:
[0008]一種2-氨基-5，8-二取代[1，2，4]三唑[1，5-c]嘧啶的環保合成方法，其包括如下步驟:
[0009]a)氯甲酸酯與硫氰酸鹽進行硫氰化反應，得到式III化合物硫氰甲酸酯；
[0010]b)硫氰甲酸酯與式IV化合物進行縮合反應，得到式V化合物；
[0011]c)式V化合 物在羥胺鹽和醇鈉的作用下發生閉環反應，得到式I化合物；
[0012]
【權利要求】
1.一種2-氨基-5，8-二取代[1，2，4]三唑[1，5-C]嘧啶的環保合成方法，其特征在于包括如下步驟: a)氯甲酸酯與硫氰酸鹽進行硫氰化反應，得到式III化合物硫氰甲酸酯； b)硫氰甲酸酯與式IV化合物進行縮合反應，得到式V化合物； c)式V化合物在羥胺鹽和醇鈉的作用下發生閉環反應，得到式I化合物；
2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于R1為甲基或乙基，R2和R3分別獨立地為甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
3.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于所述硫氰酸鹽為硫氰酸鉀或硫氰酸鈉，所述羥胺鹽為鹽酸羥胺或硫酸羥胺，所述醇鈉為甲醇鈉或乙醇鈉。
4.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于在步驟a中，硫氰化反應的溫度為(TC~100°C，優選30°C~77°C，更優選40°C~55°C ;反應溶劑選自乙酸乙酯或四氫呋喃。
5.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于在步驟a中，氯甲酸酯與硫氰酸鹽的質量比為0.1~5:1，優選1.3~0.7:1，更優選1.1~0.9:1。
6.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于在步驟b中，縮合反應的溫度為0°C~150°C，優選 10°C~50°C，更優選 20°C~30°C。
7.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于在步驟c中，式V化合物在羥胺鹽、醇鈉以及縛酸劑的作用下發生閉環反應；所述縛酸劑選自三乙胺、吡啶、取代吡啶中的一種或幾種。
8.根據權利要求7所述的合成方法，其特征在于在步驟c中，式V化合物與羥胺鹽的質量比為0.1~10:1，優選I~5:1 ;式V化合物與縛酸劑的質量比為0.1~10:1，優選1:0.5~1.5 ;式V化合物與醇鈉的質量比為0.1~10:1，優選I~5:1。
9.根據權利要求8所述的合成方法，其特征在于在步驟c中，式V化合物與羥胺鹽的質量比為I~3:1 ;式V化合物與縛酸劑的質量比為1:0.8~1.2 ;式V化合物與醇鈉的質量比為2~4:1。
10.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于在步驟C中，閉環反應的溫度為(TC~150°C，優選10°C~50°C，更優選20°C~30°C ;閉環反應的溶劑選自1，4-二氧六環、DMF、THF、甲醇、乙醇、苯類、酮類、酰胺類溶劑中的一種或幾種。
【文檔編號】C07D487/04GK103739606SQ201310684247
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2013年12月12日 優先權日:2013年12月12日
【發明者】劉東衛 申請人:江蘇富鼎化學有限公司