鹽酸莫西沙星制備新工藝的制作方法
【專利摘要】本發明涉及藥物合成領域，具體涉及的是鹽酸莫西沙星制備新工藝。本發明所述的新工藝將莫西沙星先用氫氧化鈉溶液水解，再用乙酸乙酯提取雜質，再用鹽酸調節pH，成鹽，轉晶，降溫析晶、過濾、干燥，得到鹽酸莫西沙星，由于有了50～70℃轉晶過程，得到的鹽酸莫西沙星粗品呈顆粒狀，容易過濾，容易洗滌，不包裹無機鹽，比旋度合格，產品純度更高。
【專利說明】鹽酸莫西沙星制備新工藝
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物合成領域，具體涉及的是鹽酸莫西沙星制備新工藝。
【背景技術】
[0002]莫西沙星是由德國拜耳公司推出的產品，屬于第四代喹諾酮類藥物。化學名為1-環丙基-7-(S，S-2，8-重氮-二環[4.3.0]壬烷_8_基)-6-氟-8-甲氧-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸鹽酸鹽；英文名為Moxifloxacin Hydrochloride。
[0003]鹽酸莫西沙星合成文獻較多，中國專利0附03172629么介紹，1-環丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸一03，04- 二醋酸合硼酸酯(A)和(s，s)_2，8二氮雜雙環[4，3，0]壬烷(B)反應結束后，蒸干溶劑，殘余物用乙醇溶解，用濃鹽酸調pH至酸性，冷卻析晶，過濾，得到鹽酸莫西沙星粗品。用堿液溶解鹽酸莫西沙星粗品，用乙酸乙酯萃取，水層中加入濃鹽酸調PH至I~5。然后結晶，過濾。該工藝鹽酸莫西沙星用堿液溶解，用鹽酸調節PH后，得到鹽酸莫西沙星，產品發粘，包裹有無機鹽，產品的比旋度經常不合格。
[0004]鹽酸莫西沙星在晶體形成的過程中易爆發式析晶，迅速析出大量結晶，很難控制，包裹大量的無機鹽等雜質，需要反復洗滌、過濾，導致收率很低。過濾過程又濾不動，難以實現工業化。如果比旋度不合格，很難在精制工藝中得到合格產品。
[0005]本專利通過研究發明了一種莫西沙星制備新工藝，具有產品質量高，適合于工業化生產的特點，滿足我國人民醫療衛生需要。
【發明內容】
[0006]本發明的目的是提供一種產品質量高、適合于工業化生產的鹽酸莫西沙星制備新工藝。
[0007]本發明所述的鹽酸莫西沙星制備新工藝，先將1-環丙基_6，7-二氟-8-甲氧基-1，4 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸一03，04- 二醋酸合硼酸酯(A)和(s，s) -2，8 二氮雜雙環[4，3，O]壬烷(B)反應制得莫西沙星，再用莫西沙星合成鹽酸莫西沙星，莫西沙星先用氫氧化鈉溶液水解，再用乙酸乙酯提取雜質，再用鹽酸調節PH，成鹽，轉晶，降溫析晶、過濾、干燥，得到鹽酸莫西沙星。
[0008]其中:
[0009]所述的氫氧化鈉溶液質量分數為2.5%，用量為A質量的22~26倍。
[0010]水解溫度為60~80°C，水解時間為0.5~L 5h。
[0011]所述的鹽酸為濃鹽酸。
[0012]鹽酸調節ρΗ=1.0 ~3.5。
[0013]轉晶溫度為50~70°C，轉晶時間為30~60min。
[0014]降溫析晶溫度為O~15°C，析晶時間1.5~2.5小時。
[0015]干燥溫度為60~70°C，干燥方式優選常壓鼓風干燥更優選真空干燥。[0016]與現有技術相比，本發明具有以下有益效果:
[0017]由于有了 50~70°C轉晶過程，得到的鹽酸莫西沙星粗品呈顆粒狀，容易過濾，容易洗滌，不包裹無機鹽，比旋度合格，產品純度更高。
【具體實施方式】
[0018]通過以下實施例形式的【具體實施方式】，對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。對于本領域的技術人員而言，不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例；凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。
[0019]實施例中使用的莫西沙星，使用CN103172629A中的以下方法進行制備:
[0020](I)向干燥的5L反應瓶中加入891g的醋酐，分批加入147g硼酸，充分攪拌，升溫至100~110°C回流1.5小時；然后水冷卻冷卻至60°C，加入500g的1-環丙基_6，7- 二氟-8-甲氧基-1，4 二氫-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯，升溫至90~100°C反應3~5小時。反應完畢，減壓回收醋酐，殘留物冷卻至室溫，加入適量水攪拌，抽濾，濾餅用水洗滌，減壓干燥，得641g黃色固體，1-環丙基_6，7- 二氟-8-甲氧基-1，4 二氫-4-氧代喹啉_3_羧酸一03，04- 二醋酸合硼酸酯，收率為98%。
[0021](2)向5L反應瓶中加入215g的(s，s)-2，8 二氮雜雙環[4，3，0]壬烷，400ml甲醇和300g三乙胺，室溫下滴入1-環丙基-6，7- 二氟-8-甲氧基-1,4 二氫-4-氧代喹啉_3_羧酸一03，04-二醋酸合硼酸酯(A)的甲醇溶液，滴加完畢，回流反應6~10小時。反應完畢，減壓蒸餾至干，得到莫西沙星。
[0022]實施例1
[0023]莫西沙星中加入15.4L濃度2.5%的氫氧化鈉溶液，升溫至65°C水解，時間1.0小時。降溫，用乙酸乙酯萃取一遍。水層冰浴冷卻下慢慢加入濃鹽酸，至PH2.0。15分鐘后復測，PH值穩定后，升溫至57°C，攪拌45分鐘。降溫至10°C，保持2小時。過濾，用少量水洗滌。65°C真空干燥，得575g鹽酸莫西沙星。水分3.3%，純度高于98%，比旋度-130.0°。
[0024]實施例2
[0025]莫西沙星中加入16.6L濃度2.5%的氫氧化鈉溶液，升溫至80°C水解，時間0.5小時。降溫，用乙酸乙酯萃取一遍。水層冰浴冷卻下慢慢加入濃鹽酸，至PH3.5。15分鐘后復測，PH值穩定后，升溫至70°C，攪拌30分鐘。降溫至O~5°C，保持1.5小時。過濾，用少量水洗滌。63°C鼓風干燥，得543g鹽酸莫西沙星。水分3.0%，純度高于98%。比旋度-130.5°。
[0026]實施例3
[0027]莫西沙星中加入14.1L濃度2.5%的氫氧化鈉溶液，升溫至62°C水解，時間1.5小時。降溫，用乙酸乙酯萃取一遍。水層冰浴冷卻下慢慢加入濃鹽酸，至PH1.5。15分鐘后復測，PH值穩定后，升溫至53°C，攪拌60分鐘。降溫至5~10°C，保持2小時。過濾，用少量水洗滌。68°C真空干燥，得580g鹽酸莫西沙星。水分3.5%，純度高于98%。比旋度-129.5°。
【權利要求】
1. 一種鹽酸莫西沙星制備新工藝，先將1-環丙基-6，7-二氟-8-甲氧基_1，4 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸一03，04- 二醋酸合硼酸酯和(s，s) _2，8 二氮雜雙環[4，3，O]壬烷反應制得莫西沙星，再用莫西沙星合成鹽酸莫西沙星，其特征在于，莫西沙星先用氫氧化鈉溶液水解，再用乙酸乙酯提取雜質，再用鹽酸調節PH，成鹽，轉晶，降溫析晶、過濾、干燥，得到鹽酸莫西沙星。
2.根據權利要求1所述的鹽酸莫西沙星制備新工藝，其特征在于，所述的氫氧化鈉質量分數為2.5%，用量為1-環丙基-6，7- 二氟-8-甲氧基-1，4 二氫-4-氧代喹啉_3_羧酸一03，04- 二醋酸合硼酸酯用量質量的22~26倍。
3.根據權利要求1所述的鹽酸莫西沙星制備新工藝，其特征在于，水解溫度為60~80°C，水解時間為0.5~1.5h。
4.根據權利要求1所述的鹽酸莫西沙星制備新工藝，其特征在于，所述的鹽酸為濃鹽酸。
5.根據權利要求1所述的鹽酸莫西沙星制備新工藝，其特征在于，鹽酸調節PH=1.O~3.5o
6.根據權利要求1所述的鹽酸莫西沙星制備新工藝，其特征在于，轉晶溫度為50~70°C，轉晶時間為30~60min。
7.根據權利要求1-7任一所述的鹽酸莫西沙星制備新工藝，其特征在于，降溫析晶溫度為O~15°C，析晶時間1.5~2.5h。
8.根據權利要求7所述的鹽酸莫西沙星制備新工藝，其特征在于，干燥溫度為60~70°C，干燥方式為真空干燥。
9.根據權利要求7所述的鹽酸莫西沙星制備新工藝，其特征在于，干燥溫度為60~70°C,干燥方式為常壓鼓風干燥。
【文檔編號】C07D471/04GK103626768SQ201310681344
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2013年12月13日 優先權日:2013年12月13日
【發明者】鄭忠輝, 段會增, 王劍平, 于磊, 徐英, 曹麗麗 申請人:山東新華制藥股份有限公司