一種5-氟胞嘧啶的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種5-氟胞嘧啶的制備方法，所述方法包括如下步驟：1）胞嘧啶與鹵代試劑在0~80℃下于有機溶劑中進行鹵代反應制得中間體（Ⅰ）；2）中間體（Ⅰ）與氨基保護劑在0~120℃下反應制得中間體（Ⅱ）；3）中間體（Ⅱ）與氟代試劑在70~200℃下于極性非質子溶劑或氟化氫中進行氟代反應制得中間體（Ⅲ），中間體（Ⅲ）直接進行氨基脫保護反應，經分離、提純后制得5-氟胞嘧啶。本方法中的工藝路線合理，產品收率高、質量好，氟代試劑生產安全性高，操作簡單，適于工業化生產。
【專利說明】一種5-氟胞嘧啶的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于藥物化學合成【技術領域】，具體涉及一種抗真菌藥物或醫藥中間體5-氟胞嘧啶的制備方法，這種中間體用于制備抗腫瘤藥物卡培他濱和抗病毒藥物恩曲他濱。
【背景技術】
[0002]5-氟胞嘧啶是一種化學合成的抗真菌類藥物，對隱藏球菌屬、念珠菌屬有較高的抗真菌活性，在國外作為治療嚴重全身性白色念珠菌及隱球菌感染的首選藥物收入《美國藥典》(第十九版)，用于真菌性髓膜炎，真菌性呼吸道感染及黑色真菌癥的治療。同時，5-氟胞嘧啶也是制備抗腫瘤藥物卡培他濱和抗病毒藥物恩曲他濱的重要中間體。
[0003]現有的技術中，5-氟胞嘧啶的制備方法如下:
以 5-氟尿 U密 1? (F.Hoffmann-La Roche & C0.5-Fluorocytosines.Br 877,318:CA 1962:56:8724a)或5-氟尿嘧啶前體2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶(中國醫藥工業雜志1982-08-29、中國藥科大學學報1989，20(1)，35)為起始原料經氯化、氨化、水解得到5-氟胞嘧啶。前者成本高，收率低(不包括精制56.4%)，后者需要加壓進行氨化反應并使用大量無水甲醇作為溶媒，不利于工業化生產，此外，最后一步水解易使嘧啶環上的氨基轉化為羥基，又變回5-氟尿嘧啶，導致產品質量不穩定。
[0004]JP37553/1979報道了胞嘧啶直接用氟氣氟代制備5_氟胞嘧啶的方法，所得產品收率和純度都較低。胞嘧啶在氟氣/`氟化氫作用下生成氟化氫鹽進行氟代反應，再中和氟化氫制備5-氟胞嘧啶(US4473691、EP0063352)的方法較氟氣直接氟代的方法在收率和純度上都有所提高。但是，使用高腐蝕性、劇毒氟氣對生產操作及生產設備等要求極高，可能會對環境和操作人員造成較大的傷害，生產安全性差，在工業生產上有一定的難度。
【發明內容】
[0005]針對現有技術中存在的上述問題，本發明的目的在于提供一種5-氟胞嘧啶的化學制備方法，以解決現有技術中產品成本高、質量不穩定或者使用高腐蝕性、劇毒氟氣對生產操作及生產設備等要求極高，可能會對環境和操作人員造成較大的傷害，生產安全性差，不利于工業生產的缺陷。
[0006]所述的一種5-氟胞嘧啶的制備方法，其特征在于所述方法包括以下步驟:
1)胞嘧啶與鹵代試劑在(T80°C下于有機溶劑中反應制得中間體(I)；
2)步驟I)得到的中間體(I)與氨基保護劑在(Tl20°C下反應制得中間體(II)；
3)步驟2)得到的中間體(II)與氟代試劑在7(T200°C下于極性非質子溶劑或氟化氫中進行氟代反應制得中間體(III)，中間體(III)直接進行氨基脫保護反應，再經分離、提純后制得5-氟胞嘧啶，制備路線如下:
【權利要求】
1.一種5-氟胞嘧啶的制備方法，其特征在于所述方法包括以下步驟: 1)胞嘧啶與鹵代試劑在(T80°C下于有機溶劑中反應制得中間體(I)； 2)步驟I)得到的中間體(I)與氨基保護劑在(Tl20°C下反應制得中間體(II)； 3)步驟2)得到的中間體(II)與氟代試劑在7(T200°C下于極性非質子溶劑或氟化氫中進行氟代反應制得中間體(III)，中間體(III)直接進行氨基脫保護反應，再經分離、提純后制得5-氟胞嘧啶，制備路線如下:
2.如權利要求1所述的一種5-氟胞嘧啶的制備方法，其特征在于步驟I)中所述的鹵代試劑為氯氣、液溴、碘、氯代丁二酰亞胺、溴代丁二酰亞胺、碘代丁二酰亞胺、三溴化四丁基銨、四溴環酮、溴化銅中的一種或幾種混合物；胞嘧啶與鹵代試劑的摩爾投料比為1:1~3。
3.如權利要求1所述的一種5-氟胞嘧啶的制備方法，其特征在于步驟I)中所述的有機溶劑為四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、DMF、DMS0、乙腈、乙酸乙酯、乙酸、乙醇中的一種或幾種混合物。
4.如權利要求1所述的一種5-氟胞嘧啶的制備方法，其特征在于所述的氨基保護基為甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、鄰苯二甲酰基、對甲苯磺酰基、叔丁氧羰基、聯苯異丙氧羰基、芐氧羰基、二異丙甲氧羰基、芴甲氧羰基、芐基、三苯甲基中的一種或幾種混合物。
5.如權利要求1所述的一種5-氟胞嘧啶的制備方法，其特征在于步驟3)中所述的氟代試劑為無機氟鹽、有機氟鹽、氟代季銨鹽或載體氟鹽中的一種或幾種混合物，中間體(II)與氟代試劑的摩爾投料比為1:廣3。
6.如權利要求5所述的一種5-氟胞嘧啶的制備方法，其特征在于無機氟鹽為氟化鈉、氟化鉀、氟化銫、氟化鋰、三氟化銻、五氟化銻、氟化汞、氟化銀、氟化銅、氟化鈷或氟化鈰；有機氟鹽為吡啶氟化氫鹽；氟代季銨鹽為四丁基氟化銨或四甲基氟化銨；載體氟鹽為載體氟化鉀。
7.如權利要求1所述的一種5-氟胞嘧啶的制備方法，其特征在于步驟3)中所述的極性非質子溶劑為DMF4#-二甲基乙酰胺、DMS0、環丁砜、甲基吡咯烷酮、乙酰胺、乙腈、苯乙腈、冠醚、聚乙二醇中的一種或幾種混合物。
【文檔編號】C07D239/47GK103819412SQ201310667782
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2013年12月11日 優先權日:2013年12月11日
【發明者】陳小平, 姚福友, 盧娓, 肖木杰, 高飛飛 申請人:浙江先鋒科技有限公司