富馬酸尼唑苯酮的合成工藝的制作方法
【專利摘要】本發明屬于醫藥【技術領域】，公開了一種改善缺血性腦障礙藥物富馬酸尼唑苯酮的合成工藝路線，以對硝基苯胺為起始原料，經酰胺化反應、Friedel-Crafts酰化反應、水解反應、重氮化反應、Sandmeyer反應制得重要中間體2′-氯-2-氯-5-硝基二苯酮（4）；以咪唑為起始原料，經N-芐基保護、羥甲基化反應、氯代反應、胺化反應、轉移氫化脫芐基反應，制得另一重要中間體2-（二乙基氨甲基）咪唑（11）；上述兩中間體經氫化鈉催化得到尼唑苯酮，再與富馬酸成鹽，生成目標化合物。
【專利說明】富馬酸尼唑苯酮的合成工藝
【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥【技術領域】，涉及缺血性腦障礙改善藥物富馬酸尼唑苯酮的新合成工藝。
【背景技術】
[0002]富馬酸尼唑苯酮是化合物2 z-氯-2- (2-二乙基氨甲基-1-咪唑基)-5_硝基二苯酮與富馬酸的成鹽產物，由日本吉富制藥公司開發。本品能保護缺血、缺氧狀態下的腦組織，延長神經細胞的壽命，并具有治療腦創傷、促進神經功能恢復的作用，減少蛛網膜下腔出血導致的并發癥的發生，對腦血管痙攣并發癥有較好的療效，是一種很好的神經保護劑。
[0003]專利US3，915，981報道了富馬酸尼唑苯酮的合成路線:以對硝基乙酰苯胺為原料，經過Friedel-Crafts烴化反應、水解反應制得2_ (2_氯苯甲基)-4_硝基苯胺，再經重氮化反應、Sandmeyer反應制得3- (2_氯苯甲基)_4_氯硝基苯，經氮烴化反應引入2_ 二乙基氨甲基-1-咪唑基側鏈，最后采用Jones氧化實現芐位烴基的氧化得到目標產物。這條路線中，Friedel-Crafts烴化反應步驟中可能發生雙分子的烴化；采用Jones氧化反應引入芐位羰基，分析該步反應選擇性可能較差，富電子的咪唑環或咪唑環側鏈均有可能被氧化，反應中采用三氧化鉻作為氧化劑，該鉻化物為重金屬化合物，毒性大，污染環境，同時在使用操作中還具有一定的危險性。
【發明內容】
[0004]本發明提供了富馬酸尼唑苯酮的新合成工藝，仍然采用對硝基乙酰苯胺為原料，經過Friedel-Crafts酰化反應引入鄰氯苯甲酰基，再依次經水解反應、重氮化反應、Sandmeyer、氮烴化反應步驟得到目標產物，該路線無Jones氧化反應步驟，避免了鉻重金
屬的使用，同時減少了副產物的生`成，合成路線為:
[0005]
【權利要求】
1.一種富馬酸尼唑苯酮的制備方法，其特征在于:工藝路線圖如下:
2.如權利要求(I)所述的制備方法，其具體步驟為: (1)以對硝基苯胺為起始原料，經酰胺化反應、Friedel-Crafts酰化反應、水解反應、重氮化反應、Sandmeyer反應合成重要中間體2'-氯_2_氯_5_硝基二苯酮。 (2)以咪唑為起始原料，經N-芐基保護、羥甲基化反應、氯代反應、胺化反應、轉移氫化脫芐基反應，合成重要中間體2- (二乙基氨甲基)咪唑。以上兩中間體經氫化鈉催化得到尼唑苯酮，再與富馬酸成鹽，生成目標化合物。
3.根據權利要求1所述的富馬酸尼唑苯酮制備方法，其特征在于，步驟(1)采用的重氮化試劑為亞硝酸鈉/濃硫酸體系。
4.根據權利要求1所述的富馬酸尼唑苯酮制備方法，其特征在于，步驟(2)脫芐基保護基時采用鈀碳為催化劑、甲醇為溶劑、甲酸銨為氫源。
【文檔編號】C07D233/64GK103613548SQ201310667743
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2013年12月10日 優先權日:2013年12月10日
【發明者】王鈍 申請人:沈陽藥科大學, 沈陽藥科大學(本溪)醫藥科技有限公司