咖啡酸苯乙酯類似物及其制備和應用的制作方法
【專利摘要】一種醫藥【技術領域】的咖啡酸苯乙酯類似物及其制備和應用，其化學結構為：本方法簡單易行，且收率較高，適合大規模工業化生產；所得咖啡酸苯乙酯類似物具有更強的生物活性和更低的有效濃度，尤其是化合物咖啡酸氯苯乙醇酯，具有開發成為預防和治療神經退行性疾病類藥物的前景。
【專利說明】P 加啡酸苯乙酯類似物及其制備和應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及的是一種醫藥【技術領域】的方法及化合物，具體是一種咖啡酸苯乙酯類似物及其制備和應用。
【背景技術】
[0002]神經退行性疾病是一種漸進性地影響神經系統(尤其是腦部)功能的疾病。該疾病是由神經元或其髓鞘的退行及喪失所致，隨著時間的推移而惡化，導致功能障礙，且經常是不可逆的。受該疾病影響，患者會出現不同程度的記憶力、感知能力、語言能力、判斷力和運動能力等受損癥狀。常見的神經退行性疾病包括帕金森病、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病等。隨著全世界人口老齡化的到來，神經退行性疾病的發病率逐年增高，已經成為威脅老年人健康的嚴重疾病。
[0003]近年來，人們對神經退行性疾病的發病機理和治療方法都有了新的認識。研究表明，自由基和氧化應激反應造成的神經元損傷是神經退行性疾病的重要發病機制之一(趙保路，自由基、天然抗氧化劑與神經退行性疾病，《生物物理學報》，2010，第26卷，第4期，263-274)。因此，從抗氧化活性成分中篩選潛在的治療神經退行性疾病藥物具有廣闊的開發前景。此外，研究證明神經生長因子(NGF)可有效阻止或減少神經元的退變，這使得NGF一度成為最具治療前景的退行性疾病藥物(李義召等，神經生長因子與神經系統疾病，《國外醫學神經病學神經外科學分冊》，1993，第20卷，第6期，297-300)。但是NGF由于分子量大和極性強的原因無法通過血腦屏障，并且難以大規模制備，極大地限制了它的臨床應用。因此，尋找具有類似NGF活性且能透過血腦屏障的小分子化合物成為尋找治療神經退行性疾病的新熱點。
[0004]目前，神經退行性疾病的治療仍以化學藥物為主，如他克林、酒石酸卡巴拉汀、石杉堿甲、左旋多巴和苯海索等，然而，尚未有任何藥物對神經退行性疾病的防治有效，且不良反應明顯。近年來，從天然界中分離得到一些小分子化合物顯示出良好的促進神經細胞生長的活性，極具開發潛力。
[0005]咖啡酸苯乙酯(CAPE)是蜂膠中的一種活性成分，具有多種生物活性，如:抗氧化、抗腫瘤、抗炎、免疫調節等。研究表明咖啡酸苯乙酯對丙烯醛所致HT22小鼠海馬細胞的氧化應激損傷具有保護作用(Huang, Y.J.等，Protective effects of caffeic acidand caffeic acid phenethyI ester against acrolein-1nduced neurotoxicity inHT22mouse hippocampal cells.Neuroscience Letters2013，535，146-151)， 對 6-輕基多巴胺所致的大鼠多巴胺能神經細胞損傷也具有保護作用(Silva，R.B.等，Caffeicacid phenethyl ester protects against the dopaminergic neuronal loss inducedby6-hydroxydopamine in rats.Neuroscience2013, 233，86-94)。中國專利文獻號CN101993376A中也公開了咖啡酸對硝基苯乙酯化合物及其對白細胞減少有治療作用，但咖啡酸對硝基苯乙酯本身對于神經退行性疾病未見報道。
[0006]因此，以咖啡酸苯乙酯作為先導化合物，設計并合成一系列咖啡酸苯乙酯類似物，并從中尋找具有潛在的更強活性、更低毒性的化合物，并應用于預防和治療神經退行性疾病，將具有重要的現實意義。
【發明內容】
[0001]本發明針對現有技術存在的上述不足，提出一種咖啡酸苯乙酯類似物及其制備和應用，制備方法簡單易行，且收率較高，適合大規模工業化生產；所得咖啡酸苯乙酯類似物具有更強的生物活性和更低的有效濃度，尤其是化合物咖啡酸氯苯乙醇酯，具有開發成為預防和治療神經退行性疾病類藥物的前景。
[0002]本發明是通過以下技術方案實現的:
[0003]本發明涉及一種咖啡酸苯乙醇酯類化合物，其化學結構如下:
【權利要求】
1.一種咖啡酸苯乙醇酯類化合物，其特征在于，其化學結構如下:
2.一種根據權利要求1所述化合物的制備方法，其中ApRyR3中任意兩個為氫，另外一個為氟、氯或溴，其特征在于，該方法通過將咖啡酸、縮合劑、縮合活化劑以及有機溶劑混合后加入相應的苯乙醇原料，在氮氣氛下充分反應后，將產物中性洗滌提純即得。
3.根據權利要求2所述的方法，其特征是，所述的縮合劑采用N，N'-二環己基碳二亞胺、N，N' - 二異丙基碳二亞胺或1- (3-二甲胺基丙基)-3乙基碳二亞胺。
4.根據權利要求2所述的方法，其特征是，所述的縮合活化劑采用4-N，N-二甲基吡啶或1-羥基苯并三氮唑。
5.根據權利要求2所述的方法，其特征是，所述的有機溶劑采用1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、苯或甲苯。
6.根據權利要求2所述的方法，其特征是，所述的中性洗滌是指:將反應液依次經過稀鹽酸、水、碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗。
7.根據權利要求2所述的方法，其特征是，所述的提純是指:依次采用無水硫酸鈉干燥、濃縮得到粗品，然后將粗品經柱層析、重結晶。
8.—種咖啡酸胺基苯乙醇酯的制備方法，其特征在于，通過將咖啡酸硝基苯乙醇酯和氯化亞錫溶于乙醇中充分反應后冷卻至室溫，并進一步加入飽和Na2CO3溶液并以乙酸乙酯萃取濃縮得到粗品，最后經柱層析即得。
9.一種咖啡酸苯乙醇酯類化合物的應用，其特征在于，所述咖啡酸苯乙醇酯類化合物的化學結構如下:
【文檔編號】C07C219/32GK103613503SQ201310642332
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2013年12月3日 優先權日:2013年12月3日
【發明者】史海明, 牛宇戈 申請人:上海交通大學