一種鹽酸頭孢替安的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種鹽酸頭孢替安的制備方法，在該方法中，通過對反應過程中鹽酸頭孢替安粗品及精制兩步反應產生的母液進行處理，處理后母液分別循環使用于鹽酸頭孢替安粗品合成及精制兩步反應過程中，使得鹽酸頭孢替安產品收率大幅提高，產品質量符合標準。
【專利說明】一種鹽酸頭孢替安的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物合成領域，具體地講，涉及一種高收率鹽酸頭孢替安的制備方法。【背景技術】
[0002]鹽酸頭孢替安，化學名(6R，7R)-7-[[(2-氨基_4_噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[1-[2-( 二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鹽酸鹽，為第二代頭孢菌素類抗生素。對革蘭陰性菌和陽性菌都有廣泛的抗菌作用；對革蘭陽性菌的作用與頭孢唑林相接近，而對革蘭陰性菌，如嗜血桿菌、大腸埃希菌、克雷伯桿菌、奇異變形桿菌等作用較優，對腸桿菌、枸櫞酸桿菌、吲哚陽性變形桿菌等也有抗菌作用。
[0003]現有技術生產的鹽酸頭孢替安均需要經過精制或純化過程才能達到藥用要求，關于鹽酸頭孢替安的精制或純化的報道也有許多，例如專利CN101787037B、CN102190667B、CN102746324A均是關于鹽酸頭孢替安純化的工藝，但純化后均對收率造成不同程度的影響，最終致使獲得的鹽酸頭孢替安收率較低。綜上所述，尋求一種既能夠達到藥用要求，又能夠提高收率的鹽酸頭孢替安的制備方法是目前亟待解決的問題。
【發明內容】
[0004]為了解決現有技術中存在的缺陷，本發明提供了一種鹽酸頭孢替安的制備方法，通過對反應過程中鹽酸頭孢替安粗品合成及精制兩步反應產生的母液進行處理，并分別循環使用于鹽酸頭孢替安粗品合成及精制兩步反應過程中，使產品收率大幅提高，同時確保產品質量符合標準。
[0005]本發明涉及一種頭孢替安的制備方法，通過以下技術方案來實現:
一種頭孢替安的制備方法，包括以下工藝步驟:
(O鹽酸頭孢替安粗品的合成
向反應器加入純化水、乙腈，再加入7-ACTM，并加入三乙胺至7-ACTM全部溶解，然后冷浴下加入ATC-HCl進行反應，直至7-ACTM殘留為0.8~1.0%結束反應，然后加入與水不相容的有機溶劑、濃鹽酸，攪拌、靜止分層，獲得水相；在水相中加入濃鹽酸，再加入丙酮至反應液變渾濁，降溫至4~6°C保溫攪拌I小時，然后再次滴加丙酮，0~2°C攪拌養晶3小時，吸濾，得回收母液(1)，濾餅使用丙酮洗滌兩次，干燥、獲得鹽酸頭孢替安粗品；
(2)鹽酸頭孢替安粗品的精制
純化水溶解鹽酸頭孢替安粗品，加入活性炭脫色，抽濾，在濾液中加入濃鹽酸，再加入丙酮至反應液變渾濁，降溫至6~8°C保溫攪拌1小時，然后再次滴加丙酮，0~5°C保溫攪拌2小時，吸濾，得回收母液(1)，濾餅用丙酮泡洗濾干，獲得鹽酸頭孢替安；
(3)回收母液(1)處理
使用與水不相容的有機溶劑萃取回收母液(1)，獲得水相，即回收母液(2 );
(4)回收母液(2)用于鹽酸頭孢替安粗品的合成向反應器加入回收母液(2)、純化水、乙腈，再加入7-ACTM，并加入三乙胺至7-ACTM全部溶解，然后冷浴下加入ATC-HCl進行反應，直至7-ACTM殘留為0.8^1.0%結束反應，然后加入與水不相容的有機溶劑、濃鹽酸，攪拌、靜止分層，獲得水相；在水相中依次加入回收母液(2)、濃鹽酸，再加入丙酮至反應液變渾濁，降溫至4~6°C保溫攪拌I小時，然后再次滴加丙酮，(T2°C攪拌養晶3小時，吸濾，得回收母液(1)，濾餅使丙酮洗滌兩次，干燥、獲得鹽酸頭孢替安粗品，回收母液(I)按照步驟(3)處理后待用；
(5)回收母液(2)用于鹽酸頭孢替安粗品的一次精制
回收母液(2)溶解頭孢替安粗品，加入活性炭脫色，抽濾，在濾液中加入濃鹽酸，再加入丙酮至反應液變渾濁，降溫至6~8°C保溫攪拌I小時，然后再次滴加丙酮，(T5°C保溫攪拌2小時，吸濾，得回收母液(1)，濾餅用丙酮泡洗濾干，獲得鹽酸頭孢替安，回收母液(I)按照步驟(3)處理后待用。
[0006]所述冷浴溫度為-15~_17°C。
[0007]所述與水不相容的有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯或正丁醇。
[0008]與現有技術相比，本發明通過對反應過程中鹽酸頭孢替安粗品合成及精制兩步反應產生的母液進行處理，并分別循環使用于鹽酸頭孢替安粗品合成及精制兩步反應過程中，使頭孢替安的收率大幅提高，較沒有使用回收母液前提高近15.9%個百分點，同時確保產品質量符合標準，純度達到99.9%，適合工業化，并能顯著降低生產成本。
【具體實施方式】
[0009]通過以下實施例進一步詳細說明本發明，但應注意本發明的范圍并不受這些實施例的任何限制。
[0010]實施例1
(I)鹽酸頭孢替安粗品的合成
向干凈的反應器加入純化水60g、乙腈142g，開動攪拌，混合液降溫至0°C，投入7-ACTMC7-氨基-3-[1- (2-甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫代甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸)26.4g。保持(TC滴加三乙胺約18g至7-ACTM全部溶解，此時pH值9.4，反應液降溫至-15°C。慢慢向反應器內投入ATC-HCl (2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氯)12.4g，反應液pH值3.5左右取樣使用高效液相色譜檢測7-ACTM，直至7-ACTM殘留為1%即達反應終點。反應完畢后移出冷浴，向反應器中加入二氯甲烷80g、濃鹽酸12g，攪拌10分鐘，靜置30分鐘后分層。下層水相分至干凈反應器，上層有機相做回收處理。開動水相攪拌，濃鹽酸24g。反應液升溫25°C。當溫度升至16°C時，開始向反應釜中滴加丙酮約280g至其達到飽和狀態。滴加完畢后，將反應液降溫至4°C，保溫攪拌I小時。繼續滴加丙酮300g，滴加完畢后，0°C攪拌養晶3小時。吸濾，獲得回收母液(I)380g，濾餅用丙酮95g泡洗lOmin，抽濾，濾餅再用丙酮130g洗滌、干燥、獲得鹽酸頭孢替安粗品36g，摩爾收率85.6%、純度99.1%。
[0011](2)鹽酸頭孢替安粗品的精制
向干凈的反應器中抽入純化水90g，開動攪拌，將溫度調整為20°C，投入鹽酸頭孢替安粗品36g，攪拌溶解。投入活性炭0.9g，20°C攪拌脫色20分鐘，抽濾，用水45g泡洗活性炭濾餅。濾液混合至新反應器，加入濃鹽酸19g，調整溫度為20°C，滴加丙酮約250g至反應液變渾濁。降溫至6°C保溫攪拌I小時。用I小時左右的時間再次滴加丙酮130g。滴加完畢后，(TC保溫攪拌2小時。吸濾，獲得回收母液(l)540g，濾餅用丙酮95g泡洗濾干，獲得鹽酸頭孢替安30g，重量收率83.3%、純度99.9%、含量87.5%。
[0012](3)回收母液(I)的處理
將回收母液(I )920g加入到四口瓶中，加入180g 二氯甲烷攪拌5min，分液lOmin，棄去上層有機相，水相即回收母液(2) 180g。
[0013](4)回收母液(2)用于鹽酸頭孢替安粗品的合成
向干凈的反應器加入回收母液(2) 30g、純化水60g、乙腈142g，開動攪拌，混合液降溫至5°C，投入7-ACTM (7-氨基-3-[1-(2-甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫代甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸)26.4g。保持5°C滴加三乙胺約18g至7-ACTM全部溶解，此時pH值為9.3，反應液降溫至-17°C。慢慢向反應器內投入ATC-HCl(2- (2-氨基噻唑-4-基)乙酰氯)12.4g，反應液pH值3.5左右取樣使用高效液相色譜檢測7-ACTM，直至7-ACTM殘留為0.8%，即達反應終點。反應完畢后移出冷浴，向反應器中加入二氯甲烷80g、濃鹽酸12g，攪拌10分鐘，靜置30分鐘后分層。下層水相分至干凈反應器，上層有機相做回收處理。開動水相攪拌，依次加入回收母液(2)60g、濃鹽酸24g。反應液升溫至27°C。當溫度升至16°C時，開始向反應釜中滴加丙酮約280g至其達到飽和狀態。滴加完畢后，將反應液降溫至6°C，保溫攪拌I小時。繼續滴加丙酮300g，滴加完畢后，2°C攪拌養晶3小時。吸濾，得回收母液(I) 370g，濾餅用丙酮95g泡洗lOmin，抽濾。濾餅再用丙酮130g洗滌、干燥、獲得鹽酸頭孢替安粗品36g。摩爾收率85.6%、純度99.0%。回收母液(I)按照步驟(3 )處理后待用。
[0014](5)回收母液(2)用于鹽酸頭孢替安粗品的一次精制
向干凈的反應器中抽入回收母液(2)120g，開動攪拌，將溫度調整為25°C，投入替安粗品36g，攪拌溶解。投入活性炭0.9g，22°C攪拌脫色20分鐘，抽濾，活性炭濾餅用水45g泡洗碳餅。濾液混合至新反應器，加入濃鹽酸19g，調整溫度為20°C，滴加丙酮約250g至反應液變渾濁。降溫至10°C，加入少量鹽酸頭孢替安作為晶種，繼續降溫至8°C保溫攪拌I小時。用I小時左右的時間再次滴加丙酮130g。滴加完畢后，5°C保溫攪拌2小時。吸濾，得回收母液(l)550g，濾餅用丙酮95g泡洗濾干。干燥得固體35.7 g，重量收率99.2%、純度99.9%、含量87%。回收母液(I)按照步驟(3)處理后待用。
[0015]實施例2
(O鹽酸頭孢替安粗品的合成
向干凈的反應器加入純化水60g、乙腈142g，開動攪拌，混合液降溫至2°C，投入7-ACTMC7-氨基-3-[1- (2-甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫代甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸)26.4g。保持3°C滴加三乙胺約19g至7-ACTM全部溶解，此時pH值在9.2，反應液降溫至-16°C。慢慢向反應器內投入ATC-HCl (2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氯)13g，反應液pH值3.5左右取樣使用高效液相色譜檢測7-ACTM，直至
7-八0￥殘留為0.8%停止反應。反應完畢后移出冷浴，向反應器中加入二氯甲烷80g、濃鹽酸12g，攪拌10分鐘，靜置30分鐘后分層。下層水相分至干凈反應器，上層有機相做回收處理。開動水相攪拌，濃鹽酸24g。反應液升溫至26°C。當溫度升至16°C時，開始向反應釜中滴加丙酮約280g至其達到飽和狀態。滴加完畢后，將反應液降溫至5°C，保溫攪拌I小時。繼續滴加丙酮300g，滴加完畢后，1°C攪拌養晶3小時。吸濾，獲得回收母液(I)370g，濾餅用丙酮95g泡洗lOmin，抽濾，濾餅再用丙酮130g洗滌、干燥、獲得鹽酸頭孢替安粗品36.5g，摩爾收率86.77%、純度99.2%。
[0016](2)鹽酸頭孢替安粗品的精制
向干凈的反應器中抽入純化水90g，開動攪拌，將溫度調整25°C，投入鹽酸頭孢替安粗品35g，攪拌溶解。投入活性炭0.9g，20°C攪拌脫色20分鐘，抽濾，用水45g泡洗活性炭濾餅。濾液混合至新反應器，加入濃鹽酸19g，調整溫度24°C，滴加丙酮約250g至反應液變渾濁。降溫至6°C保溫攪拌I小時。用I小時左右的時間再次滴加丙酮130g。滴加完畢后，3°C保溫攪拌2小時。吸濾，獲得回收母液(l)530g，濾餅用丙酮95g泡洗濾干，獲得鹽酸頭孢替安30g，重量收率85.7%、純度99.9%、含量87.6%。
[0017](3)回收母液(I)的處理
將回收母液(I )900g加入到四口瓶中，加入180g乙酸乙酯攪拌5min，分液lOmin，棄去上層有機相，水相即回收母液(2) 185g。
[0018](4)回收母液(2)用于鹽酸頭孢替安粗品的合成
向干凈的反應器加入回收母液(2) 30g、純化水60g、乙腈142g，開動攪拌，混合液降溫至4°C，投入7-ACTM (7-氨基-3-[1-(2-甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫代甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸)26.4g。保持3°C滴加三乙胺約18g至7-ACTM全部溶解，此時pH值9.5。反應液降溫至_16°C。慢慢向反應器內投入ATC-HCl(2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氯)12.4g，反應液pH值3.5左右取樣使用高效液相色譜檢測7-ACTM，直至7-ACTM殘留為0.9%，即達反應終點。反應完畢后移出冷浴，向反應器中加入二氯甲烷80g、濃鹽酸12g，`攪拌10分鐘，靜置30分鐘后分層。下層水相分至干凈反應器，上層有機相做回收處理。開動水相攪拌，依次加入回收母液(2)60g、濃鹽酸24g。反應液升溫26°C。當溫度升至16°C時，開始向反應釜中滴加丙酮約280g至其達到飽和狀態。滴加完畢后，將反應液降溫至5°C，保溫攪拌I小時。繼續滴加丙酮300g，滴加完畢后，10C攪拌養晶3小時。吸濾，得回收母液(I) 370g，濾餅用丙酮95g泡洗lOmin，抽濾。濾餅再用丙酮130g洗滌、干燥、獲得鹽酸頭孢替安粗品36.2g。摩爾收率86.1%、純度99.3%。回收母液(I)按照步驟(3 )處理后待用。
[0019](5)回收母液(2)用于鹽酸頭孢替安粗品的一次精制
向干凈的反應器中抽入回收母液(2)120g，開動攪拌，將溫度調整為22°C，投入替安粗品36g，攪拌溶解。投入活性炭0.9g，21°C攪拌脫色20分鐘，抽濾，活性炭濾餅用水45g泡洗碳餅。濾液混合至新反應器，加入濃鹽酸19g，調整溫度為21°C，滴加丙酮約250g至反應液變渾濁。降溫至10°C，加入少量鹽酸頭孢替安作為晶種，繼續降溫至7°C保溫攪拌I小時。用I小時左右的時間再次滴加丙酮130g。滴加完畢后，2°C保溫攪拌2小時。吸濾，得回收母液(l)550g，濾餅用丙酮95g泡洗濾干。干燥得固體35.8 g，重量收率99.4%、純度99.9%、含量86%。回收母液(I)按照步驟(3)處理后待用。
[0020]此外，處理實施例1和2中的回收母液(I)時，還可以向回收母液(I)中加入正丁醇，通過攪拌、分液、棄去上層有機相，獲得水相、即回收母液(2 )。
[0021]雖然示出并描述了本發明的一些示例性實施例，但是本領域的技術人員應該知曉，在不脫離本發明的原理和精神的情況下，可以對這些示例性實施例作出改變，本發明的范圍由權利要求及其等同物 來限定。
【權利要求】
1.一種鹽酸頭孢替安的制備方法，所述方法包括以下步驟: (1)鹽酸頭孢替安粗品的合成 向反應器加入純化水、乙腈，再加入7-ACTM，并加入三乙胺至7-ACTM全部溶解，然后冷浴下加入ATC-HCl進行反應，直至7-ACTM殘留為0.8^1.0%結束反應，然后加入與水不相容的有機溶劑、濃鹽酸，攪拌、靜止分層，獲得水相；在水相中加入濃鹽酸，再加入丙酮至反應液變渾濁，降溫至4~6°C保溫攪拌I小時，然后再次滴加丙酮，(T2°C攪拌養晶3小時，吸濾，得回收母液(1)，濾餅使用丙酮洗滌兩次，干燥、獲得鹽酸頭孢替安粗品； (2)鹽酸頭孢替安粗品的精制 純化水溶解鹽酸頭孢替安粗品，加入活性炭脫色，抽濾，在濾液中加入濃鹽酸，再加入丙酮至反應液變渾濁，降溫至6~8°C保溫攪拌I小時，然后再次滴加丙酮，(T5°C保溫攪拌2小時，吸濾，得回收母液(I)，濾餅用丙酮泡洗濾干，獲得鹽酸頭孢替安； (3)回收母液(I)處理 使用與水不相容的有機溶劑萃取回收母液(I)，獲得水相，即回收母液(2 ); (4)回收母液(2)用于鹽酸頭孢替安粗品的合成 向反應器加入回收母液(2)、純化水、乙腈，再加入7-ACTM，并加入三乙胺至7-ACTM全部溶解，然后冷浴下加入ATC-HCl進行反應，直至7-ACTM殘留為0.8^1.0%結束反應，然后加入與水不相容的有機溶劑、濃鹽酸，攪拌、靜止分層，獲得水相；在水相中依次加入回收母液(2)、濃鹽酸，再加入丙酮至反應液變渾濁，降溫至4~6°C保溫攪拌I小時，然后再次滴加丙酮，(T2°C攪拌養晶3小時，吸濾，得回收母液(1)，濾餅使丙酮洗滌兩次，干燥、獲得鹽酸頭孢替安粗品，回收母液(I)按照步驟(3)處理后待用； (5)回收母液(2)用于鹽酸頭孢替安粗品的一次精制 回收母液(2)溶解頭孢替安粗品，加入活性炭脫色，抽濾，在濾液中加入濃鹽酸，再加入丙酮至反應液變渾濁，降溫至6~8°C保溫攪拌I小時，然后再次滴加丙酮，(T5°C保溫攪拌2小時，吸濾，得回收母液(1)，濾餅用丙酮泡洗濾干，獲得鹽酸頭孢替安，回收母液(I)按照步驟(3)處理后待用。
2.根據權利要求1所述的鹽酸頭孢替安的制備方法，其特征在于，所述冷浴溫度為-15 ~-17。。。
3.根據權利要求1所述的鹽酸頭孢替安的制備方法，其特征在于，所述與水不相容的有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯或正丁醇。
4.根據權利要求1所述的鹽酸頭孢替安的制備方法，其特征在于，在所述步驟(5)中加入丙酮至反應液變渾濁后加入晶種鹽酸頭孢替安。
【文檔編號】C07D501/06GK103601737SQ201310640766
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2013年12月4日 優先權日:2013年12月4日
【發明者】翁艷軍, 王喜軍, 王碩冰, 白鐵忠, 石成 申請人:哈藥集團制藥總廠