制備9,11β-環(huán)氧甾族化合物的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種制備9,11β-環(huán)氧甾族化合物式1的方法。本發(fā)明方法以9,11-雙鍵-21-酯甾族化合物為原料與鹵化劑在含70%高氯酸的適宜有機(jī)溶劑中反應(yīng)，產(chǎn)生9α-鹵代-11β-酯-21-酯甾族化合物，然后將9α-鹵代-11β-酯-21-酯甾族化合物與強(qiáng)堿在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到9,11β-環(huán)氧甾族化合物。本發(fā)明制得的9,11β-環(huán)氧甾族化合物可用于制備地塞米松和倍他米松系列等藥品。本發(fā)明可以近乎等摩爾量的從9,11-雙鍵-21-酯甾族化合物制得9,11β-環(huán)氧甾族化合物，是一種經(jīng)濟(jì)、高效、環(huán)保的合成方法。
【專利說明】制備9, 11 β -環(huán)氧甾族化合物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)，具體涉及藥物中間體的制備方法，尤其涉及用于制備地塞米松和倍他米松系列藥品的關(guān)鍵中間體9，11 β -環(huán)氧留族化合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]9，11 β -環(huán)氧留族化合物是地塞米松系列和倍他米松系列藥品的關(guān)鍵中間體，其結(jié)構(gòu)式(式I)如下所示:
【權(quán)利要求】
1.制備9，11β-環(huán)氧留族化合物的方法，其特征在于，該方法包括下列步驟: (1)在溶劑中，高氯酸存在下，式2的9，11-雙鍵-21-酯留族化合物與鹵化劑反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束，加入水，產(chǎn)生沉淀，過濾，得到沉淀物為式3的9 α -鹵代-11 β -酯-21-酯甾族化合物；或在水析之前加入C1-C6的脂肪醇終止氧化反應(yīng)，優(yōu)選脂肪醇為甲醇、乙醇或異丙醇，最優(yōu)選為甲醇； (2)在溶劑中，9α -鹵代-11 β -酯-21-酯留族化合物與強(qiáng)堿反應(yīng)，通過確定不存在原料以及中間體后，使用有機(jī)酸調(diào)節(jié)PH至3-6終止反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，加入水析出9，11β-環(huán)氧甾族化合物的沉淀，過濾，分離沉淀物9，11 β -環(huán)氧留族化合物；或在水析前通過蒸餾去除大部分反應(yīng)溶劑后再行水析得到9，11 β -環(huán)氧留族化合物； (3)純化: 9，11 β -環(huán)氧甾族化合物加熱至45°C溶于20-30倍重量比的二氯甲烷和甲醇混合溶液中，然后通過過濾、常壓蒸餾至65°C，冷卻至5°C以下、過濾、60°C常壓干燥，得到純化的9，11 β-環(huán)氧留族化合物: 以下列反應(yīng)式表示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備9，11β -環(huán)氧留族化合物的方法，其特征在于，所述步驟(O鹵化劑選自1，3_ 二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲、N-溴代丁二酰亞胺、N-氯代酰亞胺或二氯海因，優(yōu)選1，3- 二溴-5，5- 二甲基乙內(nèi)酰脲，鹵化劑的用量為式2化合物的0.5至3摩爾比，優(yōu)選為0.65-0.8摩爾比，更優(yōu)選0.75-0.9倍摩爾比，最優(yōu)選為0.7摩爾比；反應(yīng)溶劑選自二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，溶劑二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺的量為式2的化合物0.5-10倍重量比，優(yōu)選為1-5倍重量比，最優(yōu)選為3.5倍重量比； 反應(yīng)溫度_20°C -50°C，優(yōu)選-5-10°C，最優(yōu)選為-2-2V ;反應(yīng)時(shí)間1_4小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備9，11β -環(huán)氧留族化合物的方法，其特征在于，所述步驟(1)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，加入70%高氯酸水溶液，70%高氯酸水溶液的用量為式2化合物的0.5-3倍摩爾比，優(yōu)選為0.8-1.2倍，最優(yōu)選為1.0倍摩爾比；反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)物加入為式2的化合物的10-100倍重量的水中；或在水析之前加入醇，優(yōu)選為甲醇、乙醇或異丙醇，最優(yōu)選為甲醇終止反應(yīng)，醇的用量為式2化合物的1-5倍重量比，優(yōu)選為3倍重量比。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備9，11β-環(huán)氧留族化合物的方法，其特征在于，所述步驟(2)反應(yīng)溫度為-200C至20°C，優(yōu)選-10°C -O°C，最優(yōu)選為_50C ；強(qiáng)堿為式3化合物的2.0-5.0摩爾比,優(yōu)選為3.0-3.5摩爾比,最優(yōu)選為3.15摩爾比；強(qiáng)堿為有機(jī)堿或無機(jī)堿，選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀，優(yōu)選為氫氧化鈉；或強(qiáng)堿溶解在溶劑中加入，所述溶劑選自水或低級(jí)脂肪醇，所述低級(jí)脂肪醇為甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選為水；溶解堿的水或低級(jí)脂肪醇用量為式3的化合物0.5-3倍重量比，優(yōu)選為0.8-1.2倍，最優(yōu)選為1.0倍重量比。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備9，11β -環(huán)氧留族化合物的方法，其特征在于，所述步驟(2)反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、低級(jí)脂肪醇或乙腈的一種或幾種混合溶劑，所述低級(jí)脂肪醇為甲醇、乙醇或異丙醇；優(yōu)選為二氯甲烷和甲醇混合溶劑或單一甲醇，最優(yōu)選為二氯甲烷和甲醇混合溶劑，二氯甲烷和甲醇混合溶劑比例為1:5至10:1，優(yōu)選為3:1至7:1，最優(yōu)選為5:1 ;溶劑量為式3的化合物的8至20倍重量比，優(yōu)選為9~12倍重量比，最優(yōu)選為12倍重量比。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備9，11β -環(huán)氧留族化合物的方法，其特征在于，所述步驟(2)使用有機(jī)酸調(diào)節(jié)pH至3~6終止反應(yīng)，有機(jī)酸選自甲酸、乙酸、酒石酸或甲基苯磺酸，優(yōu)選為乙酸；反應(yīng)結(jié)束后，加入 水析出9，11 β -環(huán)氧留族化合物的沉淀，所述加水量為式3化合物的10~30倍重量比；或在水析前通過蒸餾去除大部分反應(yīng)溶劑后再行水析。
7.制備9，11β_環(huán)氧留族化合物的方法，其特征在于，該方法包括下列步驟: (a)在溶劑中，式3的9α -鹵代-11 β -酯-21-酯甾族化合物與強(qiáng)堿反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后過濾去除鹵鹽或用有機(jī)酸調(diào)節(jié)PH至3-6，水洗，蒸餾去除溶劑得到9，11 β-環(huán)氧-21-酯-甾族化合物固體粉末； (b)在溶劑中，式4的9，11β -環(huán)氧-21-酯留族化合物與強(qiáng)堿反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后使用有機(jī)酸調(diào)節(jié)PH至3-6終止反應(yīng)；通過蒸餾去除大部分反應(yīng)溶劑使反應(yīng)體系變成粘稠糊狀物后再行水析得到9，11 β -環(huán)氧留族化合物； 以下列反應(yīng)式所示:
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述制備9，11β -環(huán)氧留族化合物的方法，其特征在于，所述步驟(a)反應(yīng)溫度為(TC至60°C，優(yōu)選為30-60°C，最優(yōu)選50°C ;強(qiáng)堿為式4的化合物1.0-10摩爾t匕，優(yōu)選為5.0摩爾比；強(qiáng)堿為有機(jī)堿或無機(jī)堿，選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀，優(yōu)選為氫氧化鉀；強(qiáng)堿直接加入固體或溶解在溶劑中加入；所述溶劑選自水或低級(jí)脂肪醇，更優(yōu)選水，堿水溶液的濃度為10%到50%，優(yōu)選為40%。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述制備9，11β -環(huán)氧留族化合物的方法，其特征在于，所述步驟(a)反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、低級(jí)脂肪醇、甲苯、環(huán)己烷、丙酮、四氫呋喃、乙腈或乙酸乙酯的一種或幾種混合溶劑，所述低級(jí)脂肪醇為甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選為二氯甲烷或甲苯，最優(yōu)選為甲苯；溶劑用量為式3的化合物的10-30倍重量比，優(yōu)選為15倍重量比；反應(yīng)結(jié)束，使用有機(jī)酸或?yàn)V去鹵鹽后使用有機(jī)酸調(diào)節(jié)pH至3~6終止反應(yīng)，有機(jī)酸選自甲酸、乙酸、酒石酸或甲基苯磺酸，優(yōu)選為乙酸；終止反應(yīng)后，使用水洗滌溶劑中的鹽，水量為化合物重量比10-30倍重量比。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述制備9，11β -環(huán)氧留族化合物的方法，其特征在于，所述步驟(b)反應(yīng)溫度為-20°C至20°C，優(yōu)選為_5°C;強(qiáng)堿為式3化合物的·1.0-5.0摩爾比，優(yōu)選為·1.3摩爾比；強(qiáng)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀，優(yōu)選為氫氧化鈉，強(qiáng)堿可直接加入或溶解在溶劑中加入，所述溶劑選自水或低級(jí)脂肪醇，優(yōu)選為直接加入；反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、低級(jí)脂肪醇或乙腈的一種或幾種混合溶劑，所述低級(jí)脂肪醇為甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選為二氯甲烷和甲醇的混合溶劑，最優(yōu)選為甲醇；溶劑量為式4化合物的8至20倍重量比，優(yōu)選為9~15倍重量比，最優(yōu)選為10倍重量比；反應(yīng)結(jié)束，使用有機(jī)酸調(diào)節(jié)pH至3~6終止反應(yīng)，有機(jī)酸選自甲酸、乙酸、酒石酸或甲基苯磺酸，優(yōu)選為乙酸；終止反應(yīng)后，加入水析出式I化合物的沉淀，所述加水量為式4化合物的10~30倍重量比；或在水析前通過蒸餾去除大部分反應(yīng)溶劑使反應(yīng)體系變成粘稠糊狀物后再行水析，所述加水量 為式4化合物的10~30倍重量比。
【文檔編號(hào)】C07J71/00GK103588853SQ201310618900
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2013年11月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月28日
【發(fā)明者】褚定軍, 張毅 申請人:浙江省天臺(tái)縣奧銳特藥業(yè)有限公司