一種利用泰樂菌素發酵液生產無菌原料藥泰樂菌素鹽的方法
【專利摘要】本發明涉及一種利用泰樂菌素發酵液生產無菌原料藥泰樂菌素鹽的方法，該方法是泰樂菌素發酵液經預處理、管式多孔陶瓷膜過濾、稀釋、納濾膜納濾、結晶水洗、酸堿中和、超濾和噴霧干燥后得到無菌原料藥泰樂菌素鹽。本發明實現無菌原料藥泰樂菌素穩定、高效的生產。同時利用該方法，可以簡化提取工藝，提高泰樂菌素鹽的提取收率、縮短生產周期、降低成本，提高泰樂菌素產量。簡化了泰樂菌素提取工藝，縮短了生產周期4小時以上，提高了提取效率，具有節能、減少環境污染、操作簡便、工作效率高等優勢。
【專利說明】一種利用泰樂菌素發酵液生產無菌原料藥泰樂菌素鹽的方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于獸用抗生素提取、合成【技術領域】，特別是涉及一種利用泰樂菌素發酵液生產無菌原料藥泰樂菌素鹽的方法。
【背景技術】
[0002]泰樂菌素是由放線菌屬弗氏鏈霉菌經發酵提取而得到的一種大環內酯類抗生素，有泰樂菌素堿、泰樂菌素磷酸鹽和泰樂菌素酒石酸鹽三種形態。泰樂菌素是一種禽、畜專用的高效、低殘留抗菌促生劑。對雞敗血癥、豬流行性肺炎等疾病有獨特的療效，且對禽、畜的生長具有明顯的促進作用。泰樂菌素作為動物專用抗生素，避免了人畜共用抗生素易產生交叉耐藥性的問題，用于防治豬、禽支原體病。
[0003]目前，根據相關文獻報道，國內提取原料藥泰樂菌素鹽的生產工藝主要有3種。
[0004]第一種工藝主要是發酵液經過酸化、萃取、反萃取、固液分離和酸堿中和得到其鹽類產品，存在的主要問題:
1)生產過程中使用了有機溶媒(包括乙酸乙酯，乙酸丁酯)，造成產生的廢水中含有有機溶媒，容易對環境產生污染。
[0005]2)萃取和反萃取的工藝周期長。以100m3的泰樂菌素發酵液為初始原料，經過提取、合成后得到其鹽類產品，生產周期超過了 96h。
[0006]3)提取收率低。采用該工藝，其提取的收率一般在75~80%。
[0007]4)提取過程中容易出現乳化現象。
[0008]5)生產成本較高。
[0009]第二種工藝是采用鹽析的方法提取泰樂菌素，存在的主要問題是:
1)生產過程中使用了大量的鹽，使用后的鹽無法回收并再次利用，并且容易污染環境。
[0010]2)鹽析收率低。
[0011]第三種工藝是采用膜過濾設備提取泰樂菌素，包括平板膜超濾、卷式膜納濾和卷式膜超濾。存在的主要問題:
1)平板膜超濾設備易磨損，耐腐蝕性較差，使用壽命短，維護復雜，維護成本高。
[0012]2)卷式納濾膜不適用于脫鹽軟化和高粘度濾液的處理。
[0013]3)選用纖維素作為卷式超濾膜使用壽命短，不耐高溫，易受酸堿破壞。
[0014]另外，采用以上三種工藝得到的泰樂菌素鹽是非無菌原料藥，不能直接作為注射劑原料使用 。
【發明內容】
[0015]本發明的目的就在于克服上述現有技術的缺陷，提供一種有效提高提取收率，降低成本，縮短生產周期，減少環境污染，實現無菌原料藥泰樂菌素鹽穩定、高效生產的利用泰樂菌素發酵液生產無菌原料藥泰樂菌素鹽的方法。[0016]為實現上述目的所采取的技術方案為:
一種利用泰樂菌素發酵液生產無菌原料藥泰樂菌素鹽的方法，其特征在于包括如下工藝步驟:
1)預處理:在攪拌狀態下，將泰樂菌素發酵液升溫至50~60°C，然后加入0.1~0.5%的工業用草酸或草酸鈉或谷氨酸，調節pH至3~5，繼續攪拌20~30min，之后用不銹鋼金屬網過濾，得到泰樂菌素濾液；
2)膜過濾:將過程1)得到的泰樂菌素濾液用管式多孔陶瓷膜過濾，過濾過程中，控制壓力在1~1.2bar,濾液溫度在50~60°C ；
3)稀釋、納濾:將過程2)得到的濾液溫度降至20~30°C，再加入純化水稀釋泰樂菌素，使其化學效價降低20~30%，之后通過納濾膜；
4)結晶水洗:在攪拌狀態下，將過程3)所得納濾濾液降溫至5~10°C，然后采用強堿弱酸鹽或10%的氫氧化鈉或氨水pH值至10~11，析出泰樂菌素晶體，靜置lh，固液分離，所得固體泰樂菌素用純化水水洗；
5)酸堿中和、超濾和噴霧干燥:將質量濃度為10~30%的酸溶液加入到過程5)所得的泰樂菌素晶體中，攪拌均勻，調pH至5~6,然后進行超濾，超濾后的泰樂菌素鹽溶液噴霧干燥。
[0017]所述過程1)中，調節pH采用質量濃度為20%的鹽酸或硫酸。
[0018]所述過程1)中，不銹鋼金屬網的過濾精度為過濾精度為400~500 μ m。
[0019]所述過程1)中，經過不銹鋼金屬網過濾后的泰樂菌素菌渣采用pH為5~6為飲用水頂洗2次，所得濾液與泰樂菌素濾液合并，其中飲用水的用量為泰樂菌素菌渣重量的40~50%，采用質量濃度為20%的鹽酸或硫酸調節pH。
[0020]所述過程2)中，膜過濾之前，用純化水調節泰樂菌素濾液粘度< 4000cps。
[0021]所述過程2)中，管式多孔陶瓷膜的材質為三氧化二鋁、二氧化硅或碳化硅，過濾精度為0.1 μ m。
[0022]所述過程3)的納濾過程中，控制壓力2~2.2MPa，濾液溫度20~30°C，納濾流速400 ~500L/h。
[0023]所述過程3)中，納濾膜為芳香聚酰胺復合納濾膜。
[0024]所述過程1和過程4)中的攪拌轉速分別為10~30r/min和10~20r/min。
[0025]所述過程4)中，用純化水水洗2次，每次純化水用量為固體泰樂菌素重量1.5~2倍。
[0026]所述過程4)中，強堿弱酸鹽為鈉、鉀的碳酸鹽。
[0027]所述過程5)中，酸堿中和所用的酸溶液為酒石酸、乳酸或磷酸。
[0028]所述過程5)的超濾過程中，控制超濾溫度20~30°C，壓力0.3~0.5MPa，超濾濾速為2000~3000L/h,超濾濾膜為聚偏氟乙烯，過濾精度為0.1 μ m。
[0029]所述過程5)的噴霧干燥過程中，控制進風溫度130~140°C，出風溫度40~50°C，進料轉速為150~180r/min。
[0030]本發明的技術優勢為:
1)簡化了泰樂菌素提取工藝，縮短了生產周期4小時以上，提高了提取效率。
[0031]2)同傳統工藝相比，采用膜分離技術具有節能、減少環境污染、操作簡便、工作效率高等優勢。
[0032]3)同國內已報道的膜過濾工藝相比，本工藝所用的膜能夠耐酸堿、耐高溫、便于清洗，并且延長了膜的使用壽命，降低了設備維護成本。
[0033]4)采用該工藝，其提取總收率達到93%以上，明顯高于同行業生產收率。
[0034]5)采用該方法可以生產出無菌原料藥泰樂菌素鹽。
【具體實施方式】
[0035]下面用實例予以說明本發明，應該理解的是，實例是用于說明本發明而不是對本發明的限制。本發明的范圍與核心內容依據權利要求書加以確定。
[0036]本發明中泰樂菌素發酵液是采用弗氏鏈霉菌按照常規發酵技術發酵生產的。
[0037]實施例1
開啟發酵罐攪拌，轉速控制在10r/min。將10m3泰樂菌素發酵液(化學效價為13241 μ /ml)升溫至5(TC,加入10kg工業用草酸，并用20%的鹽酸調節pH至3.2,繼續攪拌20min。發酵液采用高壓離心泵輸送至過濾精度為400 μ m的不銹鋼金屬網進行過濾，并用pH為5~6的飲用水(用20%鹽酸或硫酸調)頂洗泰樂菌素菌渣，得到泰樂菌素濾液8.2m3，化學效價為16955 μ/ml。預處理的收率為105%。[0038]泰樂菌素濾液經管式多孔陶瓷膜過濾。濾液過濾前，用純化水調節濾液的粘度至3892cps。膜過濾過程中，壓力控制在1~1.2bar，濾液的溫度控制在50~51°C。管式多孔陶瓷膜的材質主要是三氧化二鋁，膜的過濾精度為0.1 μ m。膜過濾結束，濾液體積為9.4m3，化學效價為14228 μ /ml，膜過濾的收率為96.2%。
[0039]經膜過濾的濾液溫度降至20°C，加入純化水稀釋泰樂菌素，化學效價降至11382 μ/ml，然后通過納濾膜。納濾過程中，納濾膜的材質為芳香聚酰胺復合納濾膜。壓力控制在2~2.2MPa，濾液溫度控制在20~21°C，納濾的流速控制在400~420L/h。納濾結束，采用純化水頂洗5min，濾液的體積為3.2m3，化學效價為41335 μ /ml，納濾的收率為98.9%。
[0040]啟動攪拌，轉速控制在10r/min，濾液溫度降至10°C，采用10%的碳酸鈉濾液的pH值至10.2，析出泰樂菌素晶122.4kg，晶體析出后靜置lh。靜置結束后進行固液分離，得到的固體泰樂菌素用純化水水洗2次，每次純化水的用量184L。
[0041]用純化水配置10%的酒石酸溶液，加入到裝有泰樂菌素晶體的反應釜中，啟動攪拌，調節pH至5.2，然后進行超濾。超濾過程中，泰樂菌素鹽溶液的溫度控制在20~21°C，壓力控制在0.3~0.5MPa，濾速為2000~2200L/h。超濾膜的材質是聚偏氟乙烯，膜的過濾精度為0.1 μ m。
[0042]超濾后的泰樂菌素鹽溶液進入噴霧干燥塔。噴霧干燥過程中，控制進風溫度130~140°C，出風溫度40~50°C，進料轉速為150r/min，噴霧干燥結束，得到無菌原料藥泰樂菌素鹽,其成品提取總收率在93.4%。
[0043]實施例2
開啟發酵罐攪拌，轉速控制在20r/min。將10m3泰樂菌素發酵液(化學效價為13152μ /ml)升溫至55°C,加入25kg草酸鈉，并用20%硫酸調節pH至4.1,繼續攪拌25min。發酵液采用高壓離心泵輸送至過濾精度為450 μ m的不銹鋼金屬網進行過濾，并用pH為5~6的飲用水(用20%鹽酸或硫酸調)頂洗泰樂菌素菌渣2次，得到泰樂菌素濾液8.4m3，化學效價為16503 μ /ml。預處理的收率為105.4%。
[0044]泰樂菌素濾液經管式多孔陶瓷膜過濾。濾液過濾前，用純化水調節濾液的粘度至3725cps,然后通過納濾膜。膜過濾過程中，壓力控制在1~1.2bar,濾液的溫度控制在54~55°C。管式多孔陶瓷膜的材質主要是二氧化硅，膜的過濾精度為0.Ιμπι。膜過濾結束，濾液體積為9m3，化學效價為14972 μ /ml，膜過濾的收率為97.2%。
[0045]經膜過濾的濾液溫度降至25°C，加入純化水稀釋泰樂菌素，化學效價降至11229 μ/ml0納濾過程中，納濾膜的材質為芳香聚酰胺復合納濾膜。壓力控制在2~2.2MPa，濾液溫度控制在24~25°C，納濾的流速控制在450~460L/h。納濾結束，采用純化水頂洗7min，濾液的體積為2.6m3，化學效價為51411 μ /ml，納濾的收率為99.2%。
[0046]啟動攪拌，轉速控制在15r/min，濾液溫度降至8°C，采用10%的碳酸鉀濾液的pH值至10.5，析出泰樂菌素晶128.7kg，晶體析出后靜置lh。靜置結束后進行固液分離，得到的固體泰樂菌素用純化水水洗2次，每次純化水的用量218L。
[0047]用純化水配置10%的乳酸溶液，加入到裝有泰樂菌素晶體的反應釜中，啟動攪拌，調節pH至5.6，然后進行超濾。超濾過程中，泰樂菌素鹽溶液的溫度控制在25~26°C，壓力控制在0.3~0.5MPa，濾速為2400~2500L/h。超濾膜的材質是聚偏氟乙烯，膜的過濾精度為0.Ιμπι。
[0048]超濾后的泰樂菌素鹽溶液進入噴霧干燥塔。噴霧干燥過程中，控制進風溫度130~140°C，出風溫度40~50°C，進料轉速為150r/min，噴霧干燥結束，得到無菌原料藥泰樂菌素鹽，其成品提取總收率為94.2%。
[0049]實施例3
`開啟發酵罐攪拌，轉速控制在30r/min。將10m3泰樂菌素發酵液(化學效價為130874 μ/ml)升溫至60°C，加入50kg谷氨酸，并用20%鹽酸調節pH至4.9，繼續攪拌30min。發酵液采用高壓離心泵輸送至過濾精度為500 μ m的不銹鋼金屬網進行過濾，并用pH為5~6的飲用水(用20%鹽酸或硫酸調)頂洗泰樂菌素菌渣2次，得到泰樂菌素濾液
8.lm3，化學效價為14069 μ /ml。預處理的收率為104.8%。
[0050]泰樂菌素濾液經管式多孔陶瓷膜過濾。濾液過濾前，用純化水調節濾液的粘度至3541cps,然后通過納濾膜。膜過濾過程中，壓力控制在1~1.2bar,濾液的溫度控制在59~
60°C。管式多孔陶瓷膜的材質是碳化硅，膜的過濾精度為0.1 μ m。膜過濾結束，濾液體積為
9.5m3，化學效價為11612 μ /ml，膜過濾的收率為96.8%。
[0051]經膜過濾的濾液溫度降至29 °C，加入純化水稀釋泰樂菌素，化學效價降至8130 μ /ml。納濾過程中，納濾膜的材質為芳香聚酰胺復合納濾膜。壓力控制在2~2.2MPa，濾液溫度控制在28~30°C，納濾的流速控制在490~500L/h。納濾結束，采用純化水頂洗lOmin,濾液的體積為2.5m3,化學效價為43684 μ /ml,納濾的收率為99.0%。
[0052]啟動攪拌，轉速控制在20r/min，濾液溫度降至5°C，采用10%的碳酸氫鈉濾液的pH值至10.8，析出泰樂菌素晶105.1kg，晶體析出后靜置lh。靜置結束后進行固液分離，得到的固體泰樂菌素用純化水水洗2次，每次純化水的用量210L。
[0053]用純化水配置10%的磷酸溶液，加入到裝有泰樂菌素晶體的反應釜中，啟動攪拌，調節pH至5.9，然后進行超濾。超濾過程中，泰樂菌素鹽溶液的溫度控制在28~30°C，壓力控制在0.3~0.5MPa，濾速為2800~3000L/h。超濾膜的材質是聚偏氟乙烯，膜的過濾精度為0.Ιμπι。
[0054]超濾后的泰樂菌素鹽溶液進入噴霧干燥塔。噴霧干燥過程中，控制進風溫度130~140°C，出風溫度40~50°C，進料轉速為150r/min，噴霧干燥結束，得到無菌原料藥泰樂囷素鹽，其成品提取總收率為93.8%。
[0055]實施例4 開啟發酵罐攪拌，轉速控制在15r/min。將10m3泰樂菌素發酵液(化學效價為13152 μ /ml)升溫至53°C，加入20kg草酸鈉，并用20%硫酸調節pH至3.5，繼續攪拌23min，然后通過納濾膜。發酵液采用高壓離心泵輸送至過濾精度為420 μ m的不銹鋼金屬網進行過濾，并用pH為5~6的飲用水(用20%鹽酸或硫酸調)頂洗泰樂菌素菌渣2次，得到泰樂菌素濾液
8.4m3，化學效價為16330 μ /ml。預處理的收率為104.3%。
[0056]泰樂菌素濾液經管式多孔陶瓷膜過濾。濾液過濾前，用純化水調節濾液的粘度至3842cps。膜過濾過程中，壓力控制在1~1.2bar，濾液的溫度控制在52~53°C。管式多孔陶瓷膜的材質是二氧化硅，膜的過濾精度為0.1 μ m。膜過濾結束，濾液體積為9.2m3，化學效價為14448 μ /ml，膜過濾的收率為96.9%。
[0057]經膜過濾的濾液溫度降至23°C，加入純化水稀釋泰樂菌素，化學效價降至11269 μ/ml0納濾過程中，納濾膜的材質為芳香聚酰胺復合納濾膜。壓力控制在2~2.2MPa，濾液溫度控制在23~24°C，納濾的流速控制在430~440L/h。納濾結束，采用純化水頂洗6min，濾液的體積為3.lm3，化學效價為42492 μ /ml，納濾的收率為99.1%。
[0058]啟動攪拌，轉速控制在12r/min，濾液溫度降至8°C，采用10%的氫氧化鈉濾液的pH值至10.8，析出泰樂菌素晶127kg，晶體析出后靜置lh。靜置結束后進行固液分離，得到的固體泰樂菌素用純化水水洗2次，每次純化水的用量205L。
[0059]用純化水配置10%的酒石酸溶液，加入到裝有泰樂菌素晶體的反應釜中，啟動攪拌，調節pH至5.3，然后進行超濾。超濾過程中，泰樂菌素鹽溶液的溫度控制在28~30°C，壓力控制在0.3~0.5MPa，濾速為2300~2400L/h。超濾膜的材質是聚偏氟乙烯，膜的過濾精度為0.1 μ m。
[0060]超濾后的泰樂菌素鹽溶液進入噴霧干燥塔。噴霧干燥過程中，控制進風溫度130~140°C，出風溫度40~50°C，進料轉速為150r/min，噴霧干燥結束，得到無菌原料藥泰樂菌素鹽，其成品提取總收率為94.0%。
[0061]實施例5
開啟發酵罐攪拌，轉速控制在25r/min。將10m3泰樂菌素發酵液(化學效價為13152μ /ml)升溫至57°C，加入35kg工業用草酸，并用20%鹽酸調節pH至4.5，繼續攪拌27min。發酵液采用高壓離心泵輸送至過濾精度為480 μ m的不銹鋼金屬網進行過濾，并用pH為5~6的飲用水(用20%鹽酸或硫酸調)頂洗泰樂菌素菌渣2次，得到泰樂菌素濾液8m3，化學效價為17212 μ /ml。預處理的收率為104.7%。
[0062]泰樂菌素濾液經管式多孔陶瓷膜過濾。濾液過濾前，用純化水調節濾液的粘度至3803cps,然后通過納濾膜。膜過濾過程中，壓力控制在1~1.2bar,濾液的溫度控制在57~58°C。管式多孔陶瓷膜的材質是二氧化硅，膜的過濾精度為0.1 μ m。膜過濾結束，濾液體積為8.7m3，化學效價為15352 μ /ml，膜過濾的收率為97.1%。[0063]經膜過濾的濾液溫度降至27°C，加入純化水稀釋泰樂菌素，化學效價降至11360 μ/ml0納濾過程中，納濾膜的材質為芳香聚酰胺復合納濾膜。壓力控制在2~
2.2MPa，濾液溫度控制在26~27°C，納濾的流速控制在470~480L/h。納濾結束，采用純化水頂洗8min，濾液的體積為2.3m3，化學效價為57489 μ /ml，納濾的收率為99.0%
啟動攪拌，轉速控制在18r/min，濾液溫度降至6°C，采用10%的氨水溶液調節pH值至
10.7，析出泰樂菌素晶127.1kg，晶體析出后靜置lh。靜置結束后進行固液分離，得到的固體泰樂菌素用純化水水洗2次，每次純化水的用量230L。
[0064]用純化水配置10%的磷酸溶液，加入到裝有泰樂菌素晶體的反應釜中，啟動攪拌，調節pH至5.3，然后進行超濾。超濾過程中，泰樂菌素鹽溶液的溫度控制在28~30°C，壓力控制在0.3~0.5MPa，濾速為2600~2700L/h。超濾膜的材質是聚偏氟乙烯，膜的過濾精度為0.1μm。
[0065]超濾后的泰樂菌素鹽溶液進入噴霧干燥塔。噴霧干燥過程中，控制進風溫度130~140°C，出風溫度40~50°C，進料轉速為150r/min，噴霧干燥結束，得到無菌原料藥泰樂菌素鹽，其成品提取總收率為94.2%。
【權利要求】
1.一種利用泰樂菌素發酵液生產無菌原料藥泰樂菌素鹽的方法，其特征在于包括如下工藝步驟:1)預處理:在攪拌狀態下，將泰樂菌素發酵液升溫至50~60°C，然后加入0.1~0.5%的工業用草酸或草酸鈉或谷氨酸，調節pH至3~5，繼續攪拌20~30min，之后用不銹鋼金屬網過濾，得到泰樂菌素濾液；2)膜過濾:將過程1)得到的泰樂菌素濾液用管式多孔陶瓷膜過濾，過濾過程中，控制壓力在1~1.2bar,濾液溫度在50~60°C ；3)稀釋、納濾:將過程2)得到的濾液溫度降至20~30°C，再加入純化水稀釋泰樂菌素，使其化學效價降低20~30%，之后通過納濾膜；4)結晶水洗:在攪拌狀態下，將過程3)所得納濾濾液降溫至5~10°C，然后采用強堿弱酸鹽或10%的氫氧化鈉或氨水pH值至10~11，析出泰樂菌素晶體，靜置lh，固液分離，所得固體泰樂菌素用純化水水洗；5)酸堿中和、超濾和噴霧干燥:將質量濃度為10~30%的酸溶液加入到過程5)所得的泰樂菌素晶體中，攪拌均勻，調pH至5~6,然后進行超濾，超濾后的泰樂菌素鹽溶液噴霧干燥。
2.按照權利要求1所述的利用泰樂菌素發酵液生產無菌原料藥泰樂菌素鹽的方法，其特征在于所述過程1)中，調節pH采用質量濃度為20%的鹽酸或硫酸。
3.按照權利要求1所述的利用泰樂菌素發酵液生產無菌原料藥泰樂菌素鹽的方法，其特征在于所述過程1)中，不銹鋼金屬網的過濾精度為過濾精度為400~500 μ m。
4.按照權利要求1所述的利用泰樂菌素發酵液生產無菌原料藥泰樂菌素鹽的方法，其特征在于所述過程1)中，經過不銹鋼金屬網過濾后的泰樂菌素菌渣采用pH為5~6為飲用水頂洗2次，所得濾液與泰樂菌素濾液合并，其中飲用水的用量為泰樂菌素菌渣重量的40~50%，采用質量濃度為20%的鹽酸或硫酸調節pH。
5.按照權利要求1所述的利用泰樂菌素發酵液生產無菌原料藥泰樂菌素鹽的方法，其特征在于所述過程2)中，膜過濾之前，用純化水調節泰樂菌素濾液粘度< 4000cpS。
6.按照權利要求1所述的利用泰樂菌素發酵液生產無菌原料藥泰樂菌素鹽的方法，其特征在于所述過程2)中，管式多孔陶瓷膜的材質為三氧化二鋁、二氧化硅或碳化硅，過濾精度為0.1 μ m。
7.按照權利要求1所述的利用泰樂菌素發酵液生產無菌原料藥泰樂菌素鹽的方法，其特征在于所述過程3)的納濾過程中，控制壓力2~2.2MPa，濾液溫度20~30°C，納濾流速400 ~500L/h。
8.按照權利要求1所述的利用泰樂菌素發酵液生產無菌原料藥泰樂菌素鹽的方法，其特征在于所述過程3)中，納濾膜為芳香聚酰胺復合納濾膜。
9.按照權利要求1所述的利用泰樂菌素發酵液生產無菌原料藥泰樂菌素鹽的方法，其特征在于所述過程1和過程4)中的攪拌轉速分別為10~30r/min和10~20r/min。
10.按照權利要求1所述的利用泰樂菌素發酵液生產無菌原料藥泰樂菌素鹽的方法，其特征在于所述過程4)中，用純化水水洗2次，每次純化水用量為固體泰樂菌素重量1.5~2倍。
11.按照權利要求1所述的利用泰樂菌素發酵液生產無菌原料藥泰樂菌素鹽的方法，其特征在于所述過程4)中，強堿弱酸鹽為鈉、鉀的碳酸鹽。
12.按照權利要求1所述的利用泰樂菌素發酵液生產無菌原料藥泰樂菌素鹽的方法，其特征在于所述過程5)中，酸堿中和所用的酸溶液為酒石酸、乳酸或磷酸。
13.按照權利要求1所述的利用泰樂菌素發酵液生產無菌原料藥泰樂菌素鹽的方法，其特征在于所述過程5)的超濾過程中，控制超濾溫度20~30°C，壓力0.3~0.5MPa，超濾濾速為2000~3000L/h,超濾濾膜為聚偏氟乙烯，過濾精度為0.1 μ m。
14.按照權利要求1所述的利 用泰樂菌素發酵液生產無菌原料藥泰樂菌素鹽的方法，其特征在于所述過程5)的噴霧干燥過程中，控制進風溫度130~140°C，出風溫度40~50°C，進料轉速為150~180r/min。
【文檔編號】C07H1/08GK103641872SQ201310575460
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2013年11月18日 優先權日:2013年11月18日
【發明者】任勇 申請人:寧夏泰瑞制藥股份有限公司