一種制備醋酸地加瑞克的方法
【專利摘要】本發明涉及一種制備醋酸地加瑞克的技術，具體步驟為：首先，在RinkAmideMBHA樹脂上依次偶聯10個氨基酸，其順序為：Fmoc-D-Ala-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ilys(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-4Aph(Dde)-OH、Fmoc-4Aph(Teoc)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-D-3Pal-OH、Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH、Fmoc-D-2Nal-OH；然后，脫去保護基Fmoc，醋酐封端后用2%水合肼的DMF混合溶液脫去6位D-苯丙氨酸側鏈氨基上的Dde，再通過三甲基硅基異氰酸酯DMF溶液引入Cbm；使用四丁基氟化銨DMF混合溶液脫去5位苯丙氨酸側鏈氨基上的Teoc，通過偶聯反應在該氨基上引入L-Hor。裂解、純化、凍干后得到醋酸地加瑞克。本發明選擇了一條分步、正交、特異性強的保護基合成策略制備地加瑞克，直接在載體上合成修飾有效的構件，能有效提高收率、降低生產成本。
【專利說明】一種制備醋酸地加瑞克的方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種多肽類藥物的制備方法，是一種合成促性腺激素釋放激素(GnRH)受體拮抗劑，通過與腦下垂體的GnRH受體可逆的結合，減少促性腺激素及睪酮的釋放，從而發揮抗前列腺癌作用的特效藥-醋酸地加瑞克的制備方法。
【背景技術】
[0002]地加瑞克，英名為:Degarelix，為一種含有7個非天然氨基酸的線性十肽，結構式如下:
【權利要求】
1.一種制備醋酸地加瑞克的方法，所述方法步驟如下: 步驟1，在Rink Amide MBHA樹脂上依次偶聯10個氨基酸，然后脫去保護基Fmoc，醋酐封端； 步驟2，使用V
水合肼:Vdmf
=2:98混合溶液去6位D-苯丙氨酸殘基側鏈氨基上的Dde，加入三甲基硅基異氰酸酯的DMF溶液，使6位D-苯丙氨酸殘基側鏈氨基偶聯上Cbm ； 步驟3，使用四丁基氟化銨的DMF混合溶液去5位苯丙氨酸殘基側鏈氨基上的Teoc，加入L-Hor-OH,6-Cl-HOBt和DIC，使5位苯丙氨酸殘基側鏈氨基偶聯上L-Hor ； 步驟4，裂解、純化、凍干后得到醋酸地加瑞克。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征是: 其中，步驟I所述合成方法，以Rink Amide MBHA樹脂載體為起始原料，依次偶聯10 個氛基酸，偶聯氛基酸順序為:Fmoc-D-Ala_OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-1Iys (Boc)-OH>Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D_4Aph (Dde)-OH、Fmoc_4Aph (Teoc)-OH、Fmoc-Ser (tBu) -OH>Fmoc-D-3Pal-OH、Fmoc-D-Phe (4C1)-OH、Fmoc-D-2Nal-OH,然后脫去保護基 Fmoc，醋酐封端; 其中，步驟2所述使用V7l^w:VDMF =2:98混合溶液去6位D-苯丙氨酸殘基側鏈氨基上的Dde，加入三甲基硅基異氰酸酯的DMF溶液，使6位D-苯丙氨酸殘基側鏈氨基偶聯上Cbm ；操作過程為:V
水合肼:^DMF
=2:98混合溶液，在25-35°C下反應5min，攪拌反應后抽濾除去液體，再次加入上述溶液，25-35°C下反應lOmin，攪拌反應后抽濾除去液體，然后用DMF洗滌6次后，加入三甲基硅基異氰酸酯的DMF溶液，冰浴冷卻，緩慢加入載體中，低溫反應2小時，常溫下反應24小時，抽除液體，用DMF洗滌3次； 其中，步驟3所述使用四丁基氟化銨的DMF混合溶液去5位苯丙氨酸殘基側鏈氨基上的Teoc，W；V L-Hor-OH,6-Cl-HOBt和DIC，使5位苯丙氨酸殘基側鏈氨基偶聯上L_Hor，偶聯條件為:縮合試劑為=Cl-HOBt和DIC，反應溶劑為:DMF，反應溫度:在25_35°C反應2小時，常溫下反應結束后，抽除液體，DMF洗滌3次； 其中，步驟4所述的地加瑞克的裂解，裂解液為:Vtis: VPhSMe:Vtfa=5: 5: 90;裂解時間:2小時，旋蒸后濾液加入到其體積6-10倍的乙醚中，沉降后離心洗滌6次制得地加瑞克粗肽。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征是:選擇了一條正交、特異性強的保護基合成策略合成地加瑞克，在Rink Amide MBHA樹脂的載體上分步、正交、特異性的去保護后偶聯上相應的構件得到地加瑞克，該方法直接在載體上合成修飾有效的構件，避免了直接購買或者液相合成昂貴的非天然氨基酸，有效地提高了收率、降低生產成本。
【文檔編號】C07K1/06GK103992378SQ201310531473
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2013年11月1日 優先權日:2013年11月1日
【發明者】路楊, 楊東暉, 陳曉航, 周亮 申請人:杭州諾泰制藥技術有限公司