一種反式白藜蘆醇的全合成方法
【專利摘要】一種反式白藜蘆醇的全合成方法，包括以下步驟：（1）3，5-二羥基苯甲酸與硫酸二甲酯反應，生成3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯：（2）3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯與還原劑反應，制備3，5-二甲氧基苯甲醇：（3）3，5-二甲氧基苯甲醇與三溴化磷發生親核取代，生成3，5-二甲氧基苯芐溴：（4）3，5-二甲氧基苯芐溴通過witting-horner反應，制備3，5，4，-三甲氧基二苯乙烯：（5）由3，5，4，-三甲氧基二苯乙烯制備反式白藜蘆醇。本發明具有原料來源廣泛，反應條件溫和，環境友好，產品收率高、純度高，宜于工業化批量生產等優點。
【專利說明】一種反式白藜蘆醇的全合成方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種反式白藜蘆醇的全合成方法。
【背景技術】
[0002]白藜蘆醇，又名，3，4’，5-三羥基芪、虎杖甙元、芪三酚；化學名稱3，4’，5_三羥基二苯乙烯或(E)-5-[2-(4-羥苯基)-乙烯基]-1，3-苯二酚，分子式=C14H12O3，分子量:228.24，CAS號:501-36_0。白藜蘆醇早在1940年被發現，是存在于植物中的天然抗氧化劑，主要通過清除或抑制自由基生成，抑制脂質過氧化、調節抗氧化相關酶活性等機制發揮抗氧化作用。此外，還具有抗動脈硬化、抗血栓、保護心腦血管、抗炎抗菌、預防肝臟損傷、抗癌抗突變等作用。由于其具有多種生物和藥理活性，因而廣泛應用于食品、醫藥、保健品、化妝品等領域。目前絕大部分國家和地區都在開發白藜蘆醇及其相關制品，導致市場需求量大增。然而，獲得白藜蘆醇的傳統方法是從天然植物中提取和分離，由于近年來天然藥物資源的過度采集，自然資源已經匱乏，通過植物提取方法獲得白藜蘆醇已不能滿足市場的需求。因此，通過有機合成方式獲得白藜蘆醇已成為目前的重要途徑。
[0003]目前，合成白藜蘆醇的方法主要有三種:witting反應、heck反應以及perkin反應。然而，以上方法均存在局限性和缺陷:witting反應雖然條件溫和,但產品收率低；heck反應路線短，但是反應條件苛刻，原料來源有限；perkin反應雖然原料易得，但是反應路線長，反應中易產生異構體。
【發明內容】
[0004]本發明所要解決的技術問題是，提供一種原料來源廣泛，反應條件溫和，產品收率高、純度高的反式白藜蘆醇的全合成方法。
[0005]本發明解決其技術問題所采用的技術方案是:一種反式白藜蘆醇的全合成方法，包括以下步驟:
(1)3，5_ 二羥基苯甲酸與硫酸二甲酯反應，生成3，5_ 二甲氧基苯甲酸甲酯:
在無水丙酮中投入3，5_ 二羥基苯甲酸以及無水碳酸鉀，攪拌均勻后，滴加硫酸二甲酯，攪拌反應完全后，過濾，濃縮析晶，得到3，5_ 二甲氧基苯甲酸甲酯；
所述3，5- 二羥基苯甲酸與無水丙酮的質量比為1:4~5，所述3，5- 二羥基苯甲酸與無水碳酸鉀的質量比為1:3~6，所述3，5-二羥基苯甲酸與硫酸二甲酯的質量比為1:1~3 ；
(2)3，5_ 二甲氧基苯甲酸甲酯與還原劑反應，制備3，5_ 二甲氧基苯甲醇:
先將步驟(1)所得3，5_ 二甲氧基苯甲酸甲酯與四氫呋喃或DMF (二甲基甲酰胺)按質量比為1:2~3的比例配制3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯的四氫呋喃或DMF溶液；
接著將硼氫化鉀或硼氫化鈉投入四氫呋喃或DMF中，并加入無水氯化鋰，再滴加3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯的四氫呋喃或DMF溶液，回流反應完全后，濃縮，水析，有機溶劑萃取，濃縮結晶，過濾干燥，得到3，5- 二甲氧基苯甲醇；所述3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯與四氫呋喃或DMF的質量比為1:3~6，所述3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯與硼氫化鉀或硼氫化鈉質量比為1:0.5~0.8，所述3，5_ 二甲氧基苯甲酸甲酯與無水氯化鋰的質量比為1:0.5~0.8 ;
(3)3，5-二甲氧基苯甲醇與三溴化磷發生親核取代，生成3，5-二甲氧基苯芐溴:
將3，5- 二甲氧基苯甲醇溶于二氯甲烷中，降溫至6°C以下，在此溫度下加入三溴化磷，保溫反應完全后，水洗至中性，濃縮析晶，過濾，干燥，得到3，5- 二甲氧基苯芐溴；
所述3，5_ 二甲氧基苯甲醇與二氯甲烷的質量比為1:6~8 ;所述3，5_ 二甲氧基苯甲醇與三溴化磷的質量比為1:1~2 ;
(4)3,5-二甲氧基苯節溴通過witting-horner反應,制備3, 5,4’-三甲氧基二苯乙烯: 將3，5- 二甲氧基苯芐溴和亞磷酸三乙酯混合，升溫至140°C~160°C，反應6~8小時
后得到中間體A，將中間體A溶于四氫呋喃或DMF (二甲基甲酰胺)，并加入氫化鈉，室溫條件下攪拌反應完全后，滴加對甲氧基苯甲醛，室溫條件下攪拌反應完全后，加水析晶，過濾，干燥，得到3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯；
所述3，5- 二甲氧基苯芐溴與亞磷酸三乙酯的質量比為1.0: 1.5~2.0，所述3，5- 二甲氧基苯芐溴與氫化鈉的質量比為1.0:0.1~0.3，所述3，5_ 二甲氧基苯芐溴與對甲氧基苯甲醛的質量比為1.0:0.5~0.8 ;
(5)由3，5，4’_三甲氧基二苯乙烯制備反式白藜蘆醇:
將無水三氯化鋁投入三乙胺中，并將3，5，4’_三甲氧基二苯乙烯溶于甲苯，將甲苯溶液滴加到三乙胺中，升溫至80°C~100°C，保溫反應6~8小時后，分去甲苯層，反應物用乙酸乙酯萃取，濃縮，重結晶，得到反式白藜蘆醇；
所述3，5，4’_三甲氧基二苯乙烯與三乙胺的質量比為1:3~6，所述3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯與無水三氯化鋁的質量比為1:3~6，所述3，5，4’_三甲氧基二苯乙烯與甲苯的質量比為1.0:4.5~5.5。
[0006]進一步，步驟(2)中，萃取用有機溶劑為甲苯、乙酸乙酯、三氯甲烷或二氯甲烷等。
[0007]步驟(1),其反應式為:
【權利要求】
1.一種反式白藜蘆醇的全合成方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)3，5_ 二羥基苯甲酸與硫酸二甲酯反應，生成3，5_ 二甲氧基苯甲酸甲酯: 在無水丙酮中投入3，5_ 二羥基苯甲酸以及無水碳酸鉀，攪拌均勻后，滴加硫酸二甲酯，攪拌反應完全后，過濾，濃縮析晶，得到3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯； 所述3，5- 二羥基苯甲酸與無水丙酮的質量比為1:4~5，所述3，5- 二羥基苯甲酸與無水碳酸鉀的質量比為1:3~6，所述3，5_ 二羥基苯甲酸與硫酸二甲酯的質量比為1:1~3 ； (2)3，5_ 二甲氧基苯甲酸甲酯與還原劑反應，制備3，5_ 二甲氧基苯甲醇: 先將步驟(1)所得3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯與四氫呋喃或DMF按質量比為1:2~3的比例配制3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯的四氫呋喃或DMF溶液； 接著將硼氫化鉀或硼氫化鈉投入四氫呋喃或DMF中，并加入無水氯化鋰，再滴加3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯的四氫呋喃或DMF溶液，回流反應完全后，濃縮，水析，有機溶劑萃取，濃縮結晶，過濾干燥，得到3，5- 二甲氧基苯甲醇； 所述3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯與四氫呋喃或DMF的質量比為1:3~6，所述3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯與硼氫化鉀或硼氫化鈉質量比為1:0.5~0.8，所述3，5_ 二甲氧基苯甲酸甲酯與無水氯化鋰的質量比為1:0.5~0.8 ; (3)3，5- 二甲氧基苯甲醇與三溴化磷發生親核取代，生成3，5- 二甲氧基苯芐溴: 將3，5-二甲氧基苯甲醇溶于二氯甲烷中，降溫至6°C以下，在此溫度下加入三溴化磷，保溫反應完全后，水洗 至中性，濃縮析晶，過濾，干燥，得到3，5-二甲氧基苯芐溴； 所述3，5_ 二甲氧基苯甲醇與二氯甲烷的質量比為1:6~8，所述3，5_ 二甲氧基苯甲醇與三溴化磷的質量比為1:1~2 ; (4)3,5-二甲氧基苯節溴通過witting-horner反應,制備3, 5,4’-三甲氧基二苯乙烯: 將3，5- 二甲氧基苯芐溴和亞磷酸三乙酯混合，升溫至140°C~160°C，反應6~8小時后得到中間體A，將中間體A溶于四氫呋喃或DMF，并加入氫化鈉，室溫條件下攪拌反應完全后，滴加對甲氧基苯甲醛，室溫條件下攪拌反應完全后，加水析晶，過濾，干燥，得到3，5，4’-二甲氧基二苯乙烯； 所述3，5- 二甲氧基苯芐溴與亞磷酸三乙酯的質量比為1.0: 1.5~2.0，所述3，5- 二甲氧基苯芐溴與氫化鈉的質量比為1.0:0.1~0.3，所述3，5_ 二甲氧基苯芐溴與對甲氧基苯甲醛的質量比為1.0:0.5~0.8 ; (5)由3，5，4’_三甲氧基二苯乙烯制備反式白藜蘆醇: 將無水三氯化鋁投入三乙胺中，并將3，5，4’_三甲氧基二苯乙烯溶于甲苯，將甲苯溶液滴加到三乙胺中，升溫至80°C~100°C，保溫反應6~8小時后，分去甲苯層，反應物用乙酸乙酯萃取，濃縮，重結晶，得到反式白藜蘆醇； 所述3，5，4’_三甲氧基二苯乙烯與三乙胺的質量比為1:3~6，所述3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯與無水三氯化鋁的質量比為1:3~6，所述3，5，4’_三甲氧基二苯乙烯與甲苯的質量比為1.0:4.5~5.5。
2.根據權利要求1所述的反式白藜蘆醇的全合成方法，其特征在于，步驟(2)中，萃取用有機溶劑為甲苯、乙酸乙酯、三氯甲烷或二氯甲烷。
【文檔編號】C07C39/21GK103570508SQ201310531378
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2013年11月1日 優先權日:2013年11月1日
【發明者】李偉, 劉志強 申請人:湖南科源生物制品有限公司